[发明专利]杂环苦参碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种杂环苦参碱衍生物及其制备方法和应用。所述杂环苦参碱衍生物结构式如式（Ⅰ）所示。所获得两种苦参碱衍生物对肿瘤细胞或昆虫细胞具有明显的抑制作用，填补了本领域技术不足，可用于抗肿瘤药物或杀虫剂研究开发，因此本发明为开发新的抗肿瘤或杀虫活性苦参碱衍生物提供了候选化合物，对全面开发苦参碱的医用活性和农用活性具有重要的意义。本发明进一步提供了所述两种衍生物的制备方法，是在先导化合物苦参碱13键位上引入吲哚或环己胺杂环，显著提高苦参碱的生物活性，制备方法条件温和，简单易行。（Ⅰ）。

技术领域

本发明涉及化合物及其分离制备技术领域，更具体地，涉及一种杂环苦参碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

长期以来，恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和生活质量的主要疾病之一,成为人类首要死因，而且，随着经济的发展以及人们对环境保护的不力，恶性肿瘤的致死率还在不断增长。世界卫生组织预测，到2020年，将有2000万新发恶性肿瘤病例，其中死亡人数达1200万，且绝大部分将发生在发展中国家。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道，1981年到2008年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60％以上，而且，新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。

苦参碱是于1958年首次被植物学家从苦参植物中分离和确认，是属于一类独特的生物碱，学名为喹里西啶生物碱，目前，国内外许多学者对苦参碱类化合物的化学成分、药理作用以及临床应用均已进行了较为详细的研究，发现苦参碱类化合物具有显著的抗肿瘤、抗炎、镇痛、抗病毒等多种生物活性。苦参碱因具有独特的分子结构和丰富的生物活性，使其成为开发新药物的重要先导化合物。结构修饰可以对天然活性化合物的原始结构进行修饰或改造，改善缺点，提高活性，解决原有结构存在的影响药效问题。苦参碱的D环13,14-位是重要的可修饰键位，对其修饰，能够获取一系列具抗肿瘤、抗炎、抗菌、镇痛等活性的衍生物。

植物源农药属于绿色农药的一大类,具有作用靶标多样性，无环境残留，对人畜安全等优点。分析植物化学成分，探寻具有农用生物活性的天然化合物，创制新型绿色农药成为当前农药开发的主流之一。苦参碱也是一种传统生物农药，它对棉铃虫(Heliothisarmigera)、褐飞虱(Nilaparvata lugens)、菜青虫(Pierisrapae Linne)、小菜蛾(Plutellaxylostella)等20多种害虫具有毒杀作用，对多种植物致病菌也有较好的抑制作用；苦参碱单剂或与其他农药混配的杀虫效果比部分化学农药高，且混配能显著提高苦参碱的药效和杀虫谱。目前苦参碱农用方面的基础研究仅局限于药效试验和形态层面的毒理分析；应用开发主要集中于从各种植物中提取和分离苦参碱类化合物，再以粗提物形式应用于农业生产，或以其与其它农药混配发展商品化的农药品种，这些应用均比较粗放，未能充分体现苦参碱作为重要植物源农药的价值，因此，开发高效的新型苦参碱类农药是当前的重要任务。近年，随着计算机辅助技术引入农药分子设计，加快了新型农药的开发步伐，取得了显著成果。运用这些技术以植物活性成分为先导化合物，以其活性机理为理论依据，对先导化合物进行结构修饰和改造，已开发出一系列高效的环保型农药，如拟除虫菊类、烟碱类、阿维菌素等。苦参碱是创制新型环保农药的优良先导化合物，然而目前针对农业害虫，以苦参碱为先导化合物，结构修饰、筛选新活性衍生物的研究尚未开展。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有以苦参碱为先导化合物经结构修饰获得新的活性衍生物的技术不足，提供一种杂环苦参碱衍生物。

本发明要解决的另一技术问题是提供所述杂环苦参碱衍生物的制备方法。

本发明还一要解决的另一技术问题是提供所述杂环苦参碱衍生物的应用。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现：

提供一种杂环苦参碱衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示：

其中，所述杂环基团为吲哚或环己胺