[发明专利]一种阿托伐他汀钙亚微乳剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药剂学技术领域，尤其涉及一种阿托伐他汀钙亚微乳剂及其制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium,ATC)是经典的第三代他汀类降脂药，商品名为立普妥，是由美国辉瑞制药公司于1997年上市上产的，剂型为片剂。阿托伐他汀钙能够抑制肝脏的胆固醇以及HMG-CoA还原酶的生物合成，以此来降低血清脂蛋白浓度和血浆中胆固醇浓度，而且还可以增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体来增加LDL的摄取和分解代谢以此来减少LDL的生成。阿托伐他汀钙能够降低由于脂类代谢功能缺损患者血浆总胆固醇，载脂蛋白，甘油三酯以及LDL胆固醇的水平，同时其能够明显减轻由纯合子和杂合子所致的家族性高胆固醇血症和非家族性胆固醇血症。由于阿托伐他汀钙属于BCS II类药物，其较差的溶解性使得药物在胃肠道内溶出速率较慢导致了其绝对生物利用度仅有12％，HMG-CoA还原酶抑制剂活性的生物利用度只有30％。

阿托伐他汀钙较低的生物利用度主要源于较差的溶解性，酸性溶液中易降解为内酯结构以及体内清除速率较快三方面原因。因此有研究人员采用新型技术制备阿托伐他汀钙口服制剂以提高药物的体内生物利用度。专利201110078062.0采用环糊精作为辅料制备了阿托伐他汀钙的包合物并以此压片，专利结果表明该方法可提高药物的溶解度和稳定性。专利201410567515.X公开了一种阿托伐他汀钙固体制剂组合物，该方法采用卡波姆、乙基纤维素、丙烯酸树脂等作为辅料制备了载药固体分散体并以此压片，所得到片剂具有较好的溶解性并降低了给药后胃部的副作用。专利201310725029.1公开了一种阿托伐他汀钙纳米脂质载体及其制备方法，可提高药物水溶性和稳定性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题，就是提出一种阿托伐他汀钙亚微乳剂，其亚微乳剂平均粒径小于150nm，能够有效增加药物的溶解度同时提高了药物的体内生物利用度，即改善药物在小肠内的吸收情况。

此外，本发明还提出了上述阿托伐他汀钙亚微乳剂的制备方法，本方法可有效避免使用有机溶媒、具有工艺重现性好、质量稳定、产品生物利用度高等优势，可拓展阿托伐他汀钙的服药形式和改善体内疗效。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案予以实现：

一种阿托伐他汀钙亚微乳剂，每100mL亚微乳剂中包括如下组分：

其中，所述阿托伐他汀钙磷脂复合物作为前体药物，以增加阿托伐他汀钙在油相溶剂中的溶解度，阿托伐他汀钙与磷脂的摩尔比为1:1。

作为优选地，每100mL所述阿托伐他汀钙亚微乳剂中包括如下组分：

作为优选地，所述阿托伐他汀钙磷脂复合物中的磷脂选自豆磷脂、卵磷脂或人工合成磷脂酰胆碱的至少一种。

作为优选地，所述油相溶剂选自大豆油、中链甘油三酯、橄榄油、维生素E及维生素E酯中的至少一种。

作为优选地，所述乳化剂选自卵磷脂、大豆磷脂、氢化磷脂中的至少一种。

作为优选地，所述稳定剂选自吐温80、泊洛沙姆188、胆固醇硫酸酯盐、油酸中的至少一种。

作为优选地，所述电位调节剂选自油酸钠、磷脂酰甘油钠盐、磷脂酸钠盐中的至少一种。电位调节剂的目的是使制得的乳滴表面带负电，这样由于同种电荷的排斥作用使得乳滴不容易聚集，增加乳剂的稳定性，通常是其表面的Zeta点位值稳定在-25～-40mV之间可以认为所制备乳剂稳定性良好。

作为优选地，所述阿托伐他汀钙亚微乳剂的pH值范围为4-9，通过加入HCl或NaOH调节。

本发明还提出了上述阿托伐他汀钙亚微乳剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)称取油相溶剂加热至50-85℃，并加入阿托伐他汀钙磷脂复合物，搅拌使之完全溶解形成溶液，作为油相；

(2)将水加热至50-85℃，再依次加入乳化剂、稳定剂、电位调节剂、甘油，搅拌形成溶液，作为水相；

(3)将水相加入到100mL塑料离心管中，置于高速分散机，将分散机机探头浸入水相中，缓慢滴加油相，在加热保温条件下，以6000-14000rpm高速剪切2～25min得到初乳；

(4)上述初乳中加入HCl或NaOH调节pH值为4-9，加水补齐定容至100mL刻度，采用高压均质法在20℃～60℃下经过200～1200bar的压力均质2～10次，得到阿托伐他汀钙亚微乳剂；