[发明专利]一种药物组合物及其制备治疗肝损伤的药物中的用途

说明书

一种药物组合物及其制备治疗肝损伤的药物中的用途，具体地，本发明的药物组合物中包含了肿瘤坏死因子(TNF)‑a拮抗剂和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)拮抗剂。肿瘤坏死因子拮抗剂选自sTNFR‑Fc抗体融合蛋白，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体拮抗剂选自sDR5‑Fc融合蛋白。本发明还公开了该药物组合物在制备治疗肝损伤药物中的用途，其中，肝损伤选自急性肝衰竭或急性肝损伤、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭或慢性肝损伤、内毒素诱导的肝损伤的药物中的用途。本发明中肿瘤坏死因子拮抗剂和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体拮抗剂能够协同作用，为治疗肝损伤，尤其是内毒素引起的肝衰竭提供了用药思路。

技术领域

本发明涉及药物组合物，及其在治疗肝损伤的药物中的用途。

背景技术

肝脏受到多种因素引起严重损害时，肝细胞短期内大量死亡，导致其功能发生严重障碍或失代偿，进而出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，称之为肝衰竭。一般发病急骤、病情重、进展快、治疗难度大、并发症多、病死率高、医疗费用昂贵、预后不良。肝衰竭如不及时治疗病死率高达70％以上，肝衰竭发展到重度昏迷时，90％的患者将死亡，因此肝衰竭有“九死一生”之说，肝衰竭的治疗仍是世界难题。

内毒素(endotoxin)是革兰阴性细菌细胞壁外层成分，其主要化学成分是脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)。正常生理情况下，人体肠道存在大量革兰氏阴性细菌并产生LPS，肠粘膜有严密的屏蔽功能，能阻挡大部分的致病菌进入人体，但仍会有少量的细菌和内毒素被吸收，这些少量的细菌和内毒素到达肝脏时会被肝脏内的巨噬细胞吞噬降解失去毒性，所以对人体不会造成伤害。然而，当肝脏发生损伤时，血液或病灶内细菌产生并释放大量LPS，肝脏对内毒素清除能力降低，同时肠粘膜通透性增加，肠道屏障受损，大量的内毒素趁机进入血液循环，引起血液LPS浓度迅速升高，形成肠源性内毒素血症。这些内毒素滞留在静脉血中会激活枯否细胞分泌大量促炎细胞因子及各种炎性介质，导致对内毒素的敏感性成倍的増加。内毒素血症的产生可加重肝损害并可导致各种并发症。慢性肝病患者多伴有肠源性内毒素血症，其发生率在各型肝病分别为：急性重型肝炎59％～100％，暴发性肝衰竭100％，慢性肝炎20％～50％，肝硬化15％～92％。

D-氨基半乳糖(D-galactosamine，D-GalN)是一种仅在肝细胞中代谢的氨基糖，能够特异性的消耗肝脏内的UTP，从而抑制相应的以其为原料的核酸、蛋白质等物质的合成，细胞膜的结构和功能因膜蛋白合成受损发生改变，最终致使肝细胞产生损伤甚至死亡。单独的LPS会导致全身系统性的炎症反应，而LPS联合D-GaIN则能够特异性的引发肝脏的暴发性损伤和衰竭，而不影响其他器官。

目前肝衰竭的治疗尚缺乏特效药物和手段，一般内科药物治疗效果差，临床死亡率居高不下；人工肝治疗作为一种支持治疗手段，并不能完全扭转肝细胞大片坏死所致的肝功能衰竭；肝脏移植是唯一有效的治疗途径，但是由于价格昂贵、供肝短缺及技术因素的限制，肝移植还远未普及。需开发新的作用机理、提高治疗效果和生存率的治疗药物。

目前内毒素诱导肝衰竭的基本治疗原则是：主要以减少炎症因子以及缓解并发症为主。

治疗药物主要包括：

(1)N-乙酰半胱氨酸(N–acetylcysteine，NAC)：NAC是细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，具有肝细胞保护作用而用于治疗多种原因引起的肝细胞损害。NAC可以直接清除自由基，增加机体抗氧化应激能力，并可减少炎性细胞因子、趋化因子和黏附分子产生。此外，NAC还可以调节机体免疫状态和细胞凋亡程序。在综合治疗基础上用于肝衰竭早期治疗，以降低胆红素、提高凝血酶原活动度。