[发明专利]包含格拉默或其药用盐的储药系统

说明书

本申请是申请日为2010年08月19日，申请号为201080060632.7，发明名称为“包含格拉默或其药用盐的储药系统”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及醋酸格拉默(glatiramer acetate)和格拉默(glatiramer)的其它药用盐的长效剂型。特别优选的是用于醋酸格拉默的延长释放的储药系统(depot system)和其它可植入系统。

背景技术

醋酸格拉默

共聚物-1，还称作醋酸格拉默并以商标销售，包含多肽的醋酸盐，上述多肽含有L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸。氨基酸的平均摩尔分数分别为0.141、0.427、0.095和0.338，并且共聚物-1的平均分子量为4,700至11,000道尔顿。化学上，醋酸格拉默是指定的L-谷氨酸聚合物，并具有L-丙氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸，醋酸(盐)。它的结构式是：

(Glu,Ala,Lys,Tyr)xCH₃COOH(C₅H₉NO₄_C₃H₇NO₂_C₆H₁₄N₂O₂_C₉H₁₁NO₃)xC₂H₄O₂[CAS-147245-92-9]，大约比率为Glu₁₄Ala₄₃Tyr₁₀Lyz₃₄x(CH₃COOH)₂₀。是澄清、无色至微黄色、无菌、非致热溶液，用于皮下注射。每毫升包含20mg醋酸格拉默和40mg甘露醇。溶液的pH范围大约为5.5至7.0。

作用机制

醋酸格拉默是无规聚合物(平均分子质量为6.4kD)，包括4种在髓磷脂碱性蛋白中发现的氨基酸。醋酸格拉默的作用机制是未知的，虽然已出现这种共聚物的一些重要的免疫学特性。给予共聚物-1会使T细胞群体从促炎Th1细胞移动到调节Th2细胞，其抑制炎性反应(FDA标签)。鉴于它与髓磷脂碱性蛋白的相似性，共聚物-1还可以作为诱饵，来转移相对于髓磷脂的自身免疫反应。然而，至少在治疗的早期，血脑屏障的完整性并不受到共聚物-1的明显影响。

共聚物-1是非自身抗原，已证明其可以抑制由各种致脑炎因子(包括小鼠脊髓匀浆(MSCH))诱导的实验性变应性脑脊髓炎(EAE)，其包括髓磷脂抗原，如髓磷脂碱性蛋白(MBP)(Sela M et al.,Bull Inst Pasteur(1990)88 303-314)、蛋白脂质蛋白(PLP)(Teitelbaum D et al.,J Neuroimmunol(1996)64 209-217)和在各种物种中的髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)(Ben-Nun A et al.,J Neurol(1996)243(Suppl 1)S14-S22)。EAE是多发性硬化症的接受模型。

已证明，当皮下、腹腔内、静脉内或肌内注射时，共聚物-1是活性的(Teitelbaum D et al.,Eur J Immunol(1971)1 242-248；Teitelbaum D et al.,Eur J Immunol(1973)3 273-279)。在III期临床试验中，发现，每日皮下注射共聚物-1会放慢无能的进展并降低加剧-缓解多发性硬化症的复发率(Johnson KP,Neurology(1995)1 65-70；www.copaxone.com)。共聚物-1治疗目前限于每日皮下给予。在US 6,214,791中披露了通过摄入或吸入共聚物-1来进行治疗，但还未表明这些给予途径在人患者中可以获得临床疗效。

疗效