[发明专利]血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及血根碱的新用途，具体涉及血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的应用。

背景技术

心肌梗死(MI)是指急性心肌缺血性坏死，大多是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉供血急剧减少或中断，是相应的心肌严重而持久地急性缺血所致。心肌梗死是冠心病的一种严重的临床表型，其发病率近年来较前上升，呈年轻化趋势，已成为威胁人类生命健康的主要疾病之一。心肌梗死后心室重构是指心肌梗死发生后，心肌细胞、胞外基质、胶原纤维网等均发生相应变化，使心室腔大小、形态和厚度发生改变，这些改变总称为心室重构，对心室的收缩效应及电活动均有持续不断的影响，是心力衰竭发生发展的基本病理机制，最终导致不可逆转的终末阶段。因此，抑制心室重构，可以降低心肌梗死后心力衰竭的发生率，延缓心力衰竭的进展，降低患者的死亡率，改善患者的生活质量和预后。

本发明涉及的血根碱是一种苯并啡啶类生物碱，来源于血根草根及罂粟科植物博落回、紫堇等，具有抗菌、防治病虫害、抗肿瘤、增强免疫力等多方面药理作用。临床上，在治疗妇科疾病、肿瘤、皮肤病等方面有重要的作用。

发明内容

本发明的目的在于根据现有血根碱研究的状况，提供血根碱的一种新用途。

本发明所提供新用途是血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的应用，所述血根碱的结构式如式(I)所示：

本发明采用结扎小鼠的左冠状动脉前降支(LAD)作为心肌梗死模型，在心肌梗死5天后给予血根碱，给药量为5mg/kg，持续23天后使用超声心动图和血流动力学分析评估心脏结构和功能，心肌细胞中发生凋亡、炎症和纤维化情况。在心肌梗死后28天观察到，与使用血根碱的小鼠相比较，对照组小鼠的左心室收缩功能严重障碍，发生心室扩张和重构。本发明通过H9C2细胞缺氧模型的体外实验进一步证实了血根碱的抗细胞凋亡的作用。通过信号传导分析表明，血根碱是通过抑制TNFa/ASK1/JNK1/2信号通路从而发挥保护作用。

本发明同时提供一种抑制心肌梗死后心室重构的药物，其主要活性成分为血根碱。

与现有技术相比，本发明首次发现血根碱具有抗心肌细胞凋亡的作用，能够有效抑制心肌梗死后心室重构，因此，血根碱可以用于制备抑制心肌梗死后心室重构药物的应用。

附图说明

图1：血根碱改善心肌梗死预后

A:生理盐水手术组和血根碱手术组小鼠在冠状动脉结扎手术后4周内的Kaplan–Meier生存分析；

B和C：冠状动脉结扎后4周小鼠的心肌HE染色结果(B为代表图，C为定量结果)，

*与生理盐水手术组对比，p＜0.05；

D：心肌梗死后4周各组小鼠的左室射血分数(LVEF)、左室内压上升最大速率(dP/dtmax)、左室内压上升最小速率(dP/dtmin)、左室舒张末期压力(EDP)、心率(HR)等血流动力学指标；

*与生理盐水假手术组相比，p＜0.05；

#与生理盐水手术组相比，p＜0.05。

图2：血根碱改善心肌梗死诱导的心肌肥厚

A：关于各组小鼠的心重(HW)/体重(BW)比、肺重(LW)/体重(BW)比，和心重(HW)/胫骨长度(TL)比统计学数据；

B：小鼠心肌细胞横截面面积(CSA)HE染色结果，左室胶原蛋白PSR染色；

C：CSA和左室胶原蛋白量的统计分析；

D：超声心动图测量左室舒张末期内径(LVEDD)和左室收缩末期内径(LVESD)；

E:心房钠尿肽(ANP)，脑钠尿肽(BNP)，β-肌球蛋白重链(β-MHC)，I、III型胶原蛋白(collagen I、collagen III)和结缔组织生长因子(CTGF)的mRNA水平；

*与生理盐水假手术组相比，p＜0.05；

#与生理盐水手术组相比，p＜0.05。

图3：血根碱抑制心肌梗死诱导的炎症反应和凋亡

A：CD45阳性细胞、CD68阳性细胞和肿瘤坏死因子a(TNFa)的免疫组化染色；

B：CD45阳性细胞、CD68阳性细胞的统计分析；

C：TNFα,MCP-1,IL-1和IL-6的mRNA水平；

D：各组TUNEL染色(*与生理盐水处理的MI组相比，p＜0.05)；

E、F：各组的促凋亡因子(Bax和c-caspase3)和抗凋亡基因(Bcl-2)的Western blot的蛋白印迹和定量结果。