[发明专利]单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的制备和应用

说明书

本发明公开了一种单‑6‑(苯达莫司汀酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精及其制备方法和应用。本发明首先公开了一种化学名称为单‑6‑(苯达莫司汀酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精的化合物。本发明所述的单‑6‑(苯达莫司汀酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精是将β‑环糊精主面6位上的羟基通过亚胺基与苯达莫司汀偶联得到的。本发明所述单‑6‑(苯达莫司汀酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精的稳定性比苯达莫司汀有显著性提高，而且具有优秀的抗肿瘤活性，其在低于苯达莫司汀100倍的低剂量下表现出与苯达莫司汀自身相当的抗肿瘤活性。本发明所述单‑6‑(苯达莫司汀酰胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精在制备抗肿瘤药物中具有重要应用前景。

技术领域

本发明涉及一种β-环糊精修饰苯达莫司汀而得到的化合物，还涉及β-环糊精修饰的苯达莫司汀偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用，属于苯达莫司汀偶联物的制备及应用领域。

背景技术

苯达莫司汀(英文名bendamustine)，是由烷基化氮芥(一种非功能烷化剂)连接一个嘌呤和氨基酸得到的一种双功能基烷化剂。在上世纪60年代，盐酸苯达莫司汀由前东德研制而成。2008年3月，美国FDA首先批准盐酸苯达莫司汀用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。盐酸苯达莫司汀单独或与其它抗肿瘤药物联合用药被广泛用于非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤和乳腺癌等恶性肿瘤。目前多个苯达莫司汀的临床试验表明苯达莫司汀在抗肿瘤方面的应用成为当下研究的热点，尽管苯达莫司汀是一个非常活跃的烷化剂，其药理作用由于其溶解度差和生物利用度受到阻碍。此外苯达莫司汀在中性或碱性pH的水溶液中不稳定，容易发生水解，所以市场销售的盐酸苯达莫司汀为冻干粉剂，使用前临时配制。为了达到治疗效果，需要高剂量或者重复剂量。因此，许多方法已被用来克服阻碍苯达莫司汀治疗的局限性问题。

环糊精是一类D-型吡喃葡萄糖以1,4-糖苷键首尾相连的环状分子，具有疏水的内腔和亲水的外壁。天然环糊精的主面和侧面羟基可以被各种基团选择修饰生成功能性环糊精衍生物。将适当的疏水药物基团连接到环糊精空腔的边臂上时，根据修饰基团的柔韧性和长度，疏水药物基团可以与环糊精的空腔通过超分子自组装在体内受各种不同的生理环境的调控形成基于分子内或分子间配合物的各种纳米结构体系(Liu,Y.；Fan,Z.；Zhang,H.Y.；Diao,C.H.Org Lett.2003,5,251-254)。这种由药物载体通过自组装逐渐放大形成纳米体系的过程不仅有利于药物运输，同时药物载体的疏水空腔可以使药物在存储和体内运输过程中免受各种酶的侵袭，提高药物的稳定性，改善药物的生物利用度。

天然β-环糊精与苯达莫司汀的包结能力弱，这种超分子复合物在还没有到达病变位点之前就有可能在体液环境中解离。因此，将苯达莫司汀引入β-环糊精的边臂对其进行修饰，以提高苯达莫司汀的水溶性，增强其稳定性，改善药物的生物利用度，使其在低剂量下发挥抗肿瘤作用，将为临床肿瘤治疗提供新的途径。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种化学名称为单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的化合物；

本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种所述单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的制备方法；

本发明所要解决的第三个技术问题是提供所述的单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精在制备抗肿瘤药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

本发明首先公开了一种单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精，其结构式为式Ⅰ所示：

式中，β-CD为β-环糊精。

本发明进一步公开了一种制备所述的单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的方法，包括以下步骤：