[发明专利]一种葛根素衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种葛根素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

在正常生理钟，人体原尿中的葡萄糖可以被肾脏SGLT2和SGLT1重吸收，其中SGLT2负责90％的重吸收，因此抑制SGLT2可以引起尿糖，降低血糖，这对糖尿病血糖水平的控制是十分有利的。钠-葡萄糖协同转运体2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)是一个新型的糖尿病治疗靶点，SGLT2抑制剂主要通过抑制大部分葡萄糖在肾近端小管的重吸收，使血液中的葡萄糖排出体外，从而控制血糖水平。

从自然界最早分离出的SGLT2/SGLT1抑制剂是根皮苷，具有微弱的可以抑制SGLT2/SGLT1的作用；然口服后易被肠道内的糖苷酶水解失活，吸收率低，降血糖作用弱，而后发现的具有氧苷结构的化合物都易被糖苷酶水解，即使体外活性很好也难以上市。

SGLT2抑制剂构效关系研究经验的积累，BMS制药公司的研究人员将研究方向转移到代谢稳定性更好的C-糖苷SGLT2抑制剂上，并催生了Dapagliflozin(达格列净)的问世。它对hSGLT2的IC₅₀为1.1nM，对SGLT1的选择性达1200倍，是一种高效价、高选择性的SGLT2抑制剂(Wei Meng，Bruce A，Ellsworth，et al.Discovery of Dapagliflozin：a potent，selective renal sodium-dependent glucose cotransporter 2(SGLT2)inhibitor for the treatment of type 2diabetes.J.Med.Chem.，2008，51(5)，1145-1149.)。2012年12月14日，Dapagliflozin以商品名Forxiga率先在欧盟成功上市，2014年1月8日，Dapagliflozin获得美国食品和药物监督管理局的批准在美国上市。

化合物Dapagliflozin的问世引导SGLT2抑制剂的研发进入了全新的发展，研究人员相继研发了化合物Canagliflozin、Empagliflozin、Ertugliflozin、Ipragliflozin、Tofogliflozin、Sotagliflozin、Luseogliflozin等高效价、高选择性的SGLT2抑制剂。

葛根素具有与已经上市的和其他在研的新型降糖药SGLT2抑制剂极其相似的化学结构C-芳基-β-D-葡萄糖苷，理论上应具有抑制SGLT1和SGLT2的潜在药理作用，它是由豆科植物野葛或者甘葛藤的干燥根的提取物，化学名为4’，7-二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮。白玉蓉等发现用葛根素治疗高血压患者时会导致患者出现尿糖现象，这一现象与抑制SGLT2促进尿糖的药理作用相一致。国外学者发现口服或者静脉注射的葛根素会在肾脏大量富集，并预测葛根素与根皮苷Phlorizin一样能够抑制SGLT2，降低血糖水平。因此可将葛根素作为新型结构的SGLT2抑制剂的先导化合物，对葛根素结构进行化学修饰，增强其脂溶性和分子柔性，这对抑制SGLT2是有利的。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种葛根素衍生物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种葛根素衍生物，其结构式如下：

其中，C-4位为羰基或亚甲基，C-2和C-3之间为碳碳双键或单键，R1和R2为氢原子、C₁-C₁₂的烷基、烷氧基或芳基，但不同时为氢。

优选地，R1、R2分别为氢、烷基、烷氧基、芳基；但不同时为氢，C-4为羰基，C-2和C-3之间为碳碳双键。

优选地，C-4位为羰基，C-2和C-3之间为单键，R1和R2可为氢原子、C₁-C₆的烷基、烷氧基或芳基，但不同时为氢，其制备方法为：将葛根素溶于溶剂中，在0℃至35℃下采用氢气，甲酸，甲酸铵，环己烯等为氢源，钯碳、铂碳等为催化剂进行催化氢化反应，并将反应产物溶于烷基化溶剂中在0-70℃下进行烷基化反应。