[发明专利]一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺

说明书

本发明涉及一种2‑羟甲基丙烯酸甲酯及类似物的放大合成工艺。其特征在于：采用Baylis‑Hillman反应路线，廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为反应溶剂，同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。用过量的廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为溶剂，抑制了双羟甲基化的副产物，同时也降低了成本，还能加速反应。过量的丙烯酸甲酯可以回收套用，大大减少了副产品和三废的数量。同时本发明工艺也完全适合2‑羟甲基丙烯酸乙酯以及其他酯类型化合物的生产。

技术领域

本发明涉及一种2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的放大合成工艺，2-羟甲基丙烯酸甲酯是诺华糖尿病新药的中间体，也可以用于材料化学及用作其他药物中间体。

背景技术

2-羟甲基丙烯酸酯类化合物是一类重要的药物中间体，其合成方法主要有两种，第一种是通过Jean.Villieras等报道的Witting-Horner反应路线(J.Villieras；M.Rambaud；Synthesis,1982,924-926)来制备(式1)，南通东岳也报道了相关的合成方法(CN102212007)：

式1：Witting-Horner方法

本方法的优点是制备出来的产品纯度相对较高；但是缺点之一是反应步骤需要两步完成，缺点之二是第一步的Arbuzov反应放出大量的氯甲烷气体，给尾气处理带来极大的麻烦，缺点之三是第二步Witting-Horner反应产生大量的含磷废水,缺点之四是成本较高。因此，本方法不适合大规模的放大生产。

第二种方法是通过丙烯酸甲酯和甲醛的Baylis-Hillman反应来合成(式2)。这个方法文献报道较多，北京英力也报道了本方法的合成(CN101781212)。

式2：Baylis-Hillman方法

使用的催化剂通常为DABCO(三乙烯二胺)等叔胺类化合物，本方法的缺点在于反应速度慢，转化率低，通常要得到理想产率的产品需要提高催化剂DABCO 的用量(文献报道通常用50％以上)，而DABCO的价格较高，使得成本大大提高。 (Macromolecules,1991,24,2043-2047)。

但是本方法的优点也是显而易见，使用普通的工业原料，来源广泛且价格便宜，而且反应一步完成，路线短。因此本发明者通过对反应条件的优化，得到更适合大规模生产的合成工艺路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的适合2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的放大合成的工艺技术。

本发明2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物可用下述通式(I)表示：

其中

R为–Me,-Et,-Ph或Bn。

本发明旨在提供一种合成2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的新工艺，用以克服原有制备方法的缺陷。所要解决的技术问题是，生产工艺更简单，更安全，生产成本更合理，产品质量更高，并能适合工业化生产。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案如下：

一种生产2-羟甲基丙烯酸甲酯及其类似物的新工艺，其特征在于：采用 Baylis-Hillman反应路线，廉价的丙烯酸甲酯既作为反应物，又作为反应溶剂，同时加入有机或无机碱配合DABCO催化反应得到产品。反应式如下：

反应温度为10-70℃，最佳反应温度为40-50℃；反应时间为4-16小时，最佳反应时间为8-10小时；反应产率为50-80％，典型反应产率为60％-70％。