[发明专利]知母皂苷及其苷元在制备预防与治疗早期糖尿病肾病药物中的应用

说明书

本发明涉及知母中萨尔萨皂苷元新的药理作用，即对早期糖尿病肾病的预防和治疗作用。萨尔萨皂苷元能够明显改善糖尿病引起的肾脏功能及形态的损害，即显著减少尿蛋白的排泄，显著降低肾重指数，显著降低血清尿酸含量，显著降低肾皮质晚期糖基化终产物（AGEs）和白细胞介素18（IL‑18）水平，显著减少肾脏基底膜增厚（糖原沉积）和细胞外基质（四型胶原和纤连蛋白）的积累，显著降低肾脏炎症小体NLRP3和活化的caspase 1的蛋白水平。萨尔萨皂苷元可用于早期糖尿病肾病等糖尿病微血管并发症的预防和治疗。

技术领域

本发明涉及知母中萨尔萨皂苷元新的药理作用，尤其是萨尔萨皂苷元对早期糖尿病肾病等糖尿病微血管并发症的防治作用。

背景技术

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病微血管并发症中最为常见的一种，是糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者致死、致残的主要原因，也是导致终末期肾病(ESRD)的最主要原因。糖尿病患病人数在逐年递增。国际糖尿病联盟(IDF)发布了“IDF全球糖尿病概览”第七版，截止2015年，世界DM成人患者达到4.15亿，其中中国为1.096亿，位列第一，其次是印度及美国，分别为0.692亿和0.293亿。糖尿病患者若长期处于高血糖状态，即使血糖水平恢复正常，仍然会发生糖尿病相关的并发症。早期糖尿病肾病的临床表现主要有：蛋白尿、肾小球高滤过率、肾小球基底膜轻度增厚、肾小球系膜基质扩张等。DN的发生与发展主要是由遗传易感性及环境因素(高血糖)的相互作用引起的；环境因素还包括高血脂、高血压等因素，但高血糖更加重要。DN的发病机制相当复杂，但目前主流观点认为：长期高血糖导致的氧化应激、炎症、晚期糖基化终末产物(AGEs)形成、RAS轴及多元醇通路激活等在DN的发病过程中发挥着主导作用。而且，近几年的大量研究证实，代谢记忆(metabolicmemory)是糖尿病慢性并发症发展过程中一个独特的现象。代谢记忆强调了这样一个事实：之前的长期高血糖暴露和糖尿病状态导致的对心血管等组织器官的长期损害效应，即使在血糖恢复正常后仍然持续存在。代谢记忆研究表明，阻止糖尿病慢性并发症发生发展不仅仅是严格的血糖控制(Metabolic memory appears to be more than just tightglucose control necessary to prevent diabetic complications)。持续的高血糖状态诱导的氧化应激和晚期糖基化终末产物的形成可能是形成高糖代谢记忆的基础。在临床上，代谢记忆体现为患者服用降糖药物后，虽然血糖水平恢复正常，但糖尿病肾病症并不随着血糖降低而因此大大改善，降血糖与糖尿病肾病并不存在必然的联系。因此，糖尿病肾病的发病机制及防治研究仍然是本世纪全世界医药界重要的研究课题之一。

知母(Rhizome Anemarrhena)是治疗消渴证(现代之糖尿病)的经典中药，在治疗消渴证的中药复方中出现的频率较高。知母皂苷(timosaponin)是中药知母的主要活性成分，为甾体皂苷，也是知母中含量最高的活性成分，约为6％；知母中包含A-I、A-II、A-III、A-IV、B-I、B-II、B-III、C、E1及I等30种结构已经明确的单体皂苷，其中A-III、B-II等含量较高。A-III可脱糖基生成A-I，A-III和A-I直接脱糖基生成萨尔萨皂苷元(sarsasapogenin,Sar)，B-II等通过糖苷酶处理脱糖基能够转变成A-III。萨尔萨皂苷元又称为菝葜皂苷元，是知母中最主要的皂苷元，分子式为C₂₇H₄₄O₃，相对分子量为416.64Da。此外，知母中还含有双苯吡酮类成分，如芒果苷等，含量为1％左右。现代药理学研究表明，知母皂苷具有降血糖、降脂、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集及抗血栓形成、抗癌等多种药理活性，可用于防治动脉粥样硬化、糖尿病、衰老、认知损害、骨质疏松症、脑中风及癌症等。

萨尔萨皂苷元(sarsasapogenin)的分子结构式

知母皂苷A-III(timosaponin A-III)的分子结构式