[发明专利]2-吡啶甲醇的合成方法

说明书

本发明提出了一种2‑吡啶甲醇的合成方法，以2‑甲基吡啶为原料，经过2‑甲基‑3,5‑二硝基吡啶、2‑甲基‑3,5‑二硝基吡啶‑N‑氧化物、2‑氯甲基‑3,5‑二硝基吡啶等中间体的制备合成最终获得2‑吡啶甲醇，在传统的冰醋酸‑过氧化氢法上进一步通过硝基取代，通过空间构型的极性吸附，提高了吡啶系氮氧化物亲电取代的活化性能，加快了产物反应速率，缩短了反应时间，且制得的产物具有较高的收率和纯度。

技术领域

本发明涉及吡啶甲醇合成技术领域，具体涉及一种2-吡啶甲醇的合成方法。

背景技术

2-吡啶甲醇，又名2-羟甲基吡啶，分子式为C₆H₇NO,分子量为109.125，外观呈微黄色澄清液体，溶于水及有机溶剂，易溶于氯仿和二氯甲烷，相对密度为1.131，熔点为5℃，沸点为220℃，闪点为117℃，储存条件为2-8℃，在20℃时其折射率为1.541-1.544。

目前，非甾体抗炎药是全球使用最多的药物种类之一，2-吡啶甲醇作为非甾体抗炎药吡啶甲醇布洛芬酯，缓泻药比沙可啶等的中间体，和一种新开的治疗心血管疾病药物的中间体，具有巨大的发展潜力。目前，在生产2-吡啶甲醇的过程中需要先对2-甲基吡啶进行氧化活化以提高亲电取代反应，对于2-甲基吡啶的氧化，较为常见的有1)间氯过氧苯甲酸法；2)过氧乙酸法；3)冰醋酸-过氧化氢法；4)催化氧化法。其中间氯过氧苯甲酸反应副产物多、产物纯度低、后处理复杂且氧化剂性能稳定性差、依赖进口，成本较高；过氧乙酸法产率较低，且过氧乙酸不易保存，易爆炸；冰醋酸-过氧化氢法反应时间长，生产周期长；催化氧化法产物得率较低。

发明内容

针对上述存在的问题，本发明提出了一种2-吡啶甲醇的合成方法，提高了吡啶系氮氧化物亲电取代的活化性能，加快了产物反应速率，缩短了反应时间，且制得的产物具有较高的收率和纯度。

为了实现上述的目的，本发明采用以下的技术方案：

2-吡啶甲醇的合成方法，包括以下步骤合成：

1)2-甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

以2-甲基吡啶为合成原料，向其中加入浓硫酸，搅拌升温至70℃，然后向其中滴加混酸，滴加完成后升温至90-92℃保温1.8-2.5h，然后冰水浴冷却，并向其中加入250mL冰水，滴加适量30％氢氧化钠溶液进行中和，搅拌1-1.5h，然后采用醋酸乙酯进行萃取，减压蒸馏回收溶剂，并采用有机试剂进行重结晶，抽滤干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶；

2)2-甲基-3,5-二硝基吡啶-N-氧化物的合成

取步骤1)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶加入冰醋酸中，搅拌升温至85±1℃，继续保温搅拌20min后再向其中缓慢滴加30％过氧化氢，滴加完成后，以一定速率升温至90℃，保温2.5-3h，然后减压蒸馏去除醋酸溶剂，并采用有机试剂进行重结晶，抽滤干燥即得2-甲基-3,5-二硝基吡啶-N-氧化物；

3)2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶的合成

取步骤2)制得的2-甲基-3,5-二硝基吡啶-N-氧化物，将其溶于氯仿，低温条件下向其中滴加适量三氯化磷，完成后在2.5±0.5℃条件下保温搅拌1-1.5h，减压蒸馏去除溶剂，得2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶；

4)2-吡啶甲醇的合成

取步骤3)制得的2-氯甲基-3,5-二硝基吡啶，向其中滴加4.5％的氨水进行中和水解，然后向其中加入铁粉在165℃条件下还原反应1h，过滤脱色，再向溶液中滴加稀亚硝酸调节pH，在0-2℃条件下搅拌反应1h，正常升至常温，然后采用有机试剂进行重结晶即得2-吡啶甲醇。

优选的，步骤1)中混酸为浓硫酸和硝酸的混合物，其中硝酸为75％硝酸，浓硫酸为98％浓硫酸，两者体积比为1:1。