[发明专利]一种1,3‑二乙基‑3,7‑二氢嘌呤‑2,6‑二酮的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及黄嘌呤衍生物的合成方法，特别涉及1,3-二乙基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮(CAS No. 5169-95-9)的合成方法，该类化合物应用于多种新药研究领域是重要的药物化合物中间体结构。

背景技术

黄嘌呤的各种衍生物在有机合成领域是一类受广泛关注的化合物，作为非常广泛的医药中间体具有化学性质特殊、反应活性高、结构独特的特点。在生物医药研究领域，具有黄嘌呤衍生物化合物在合成多种抑郁剂、哮喘、多种炎症、免疫失调、循环性疾病和胃肠炎症等疾病方面有较多的应用。

这类化合物通常合成方法为：（1）脲衍生物和氰乙酸经缩合、环化制得4-氨基脲嘧啶衍生物；(2)与亚硝酸盐经亲电加成制得4-氨基-5-亚硝基脲嘧啶衍生物；(3)经还原、酰化、闭环及酸化合成黄嘌呤衍生物。

下面是其中的一种合成方法：

1.《生物有机化学与医药化学》和《杂环化学杂志》等杂志公开了用保险粉（连二亚硫酸钠）还原、原甲酸三甲（乙）酯或甲酸闭环及酸化合成黄嘌呤衍生物（式1，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 23 (2013) 3427–3433和Journal of Heterocyclic Chemistry, 1998 ,vol. 35,# 4p. 949 - 954）；

该方法虽然用到保险粉还原，原材料成本低，但是反应时用到水溶液，考虑到中间体水溶性好，导致收率不稳定，溶解在水里的产品很难回收，同时较大的废水使用会带来环境污染，环境不友好；

式1：

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2. 《俄罗斯应用化学杂志》在1994年公布的杂志中用钯碳催化剂还原亚硝基同时在胺上甲酰化，再闭环酸化得到产品，（式2，Russian Journal of Applied Chemistry, 1994 ,vol. 67,# 8.2p. 1223 - 1224）；

该方法和式2一样，虽然解决收率不稳定和废水量大的问题，而已已经应用到大生产，但是用到了昂贵的贵金属铂,虽然工业生产贵金属可以回收利用，但是原材料成本还是增加了，同时还多了步回收贵金属的步骤；

式2：

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3. 德国拜耳公司在1998年在美国专利中公布用铂碳催化剂还原亚硝基同时在胺上甲酰化，再闭环酸化得到产品,该方法已经应用到几百公斤放大级别，（式3，US4777255;(1988);(A1)英语）；该方法虽然解决收率不稳定（收率达到96%）和废水量大的问题，但是用到了昂贵的贵金属钯,操作繁琐，同时大大增加了原材料成本；

式3：

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发明内容

本发明的目的是为了提供一种可以高收率低成本得到黄嘌呤衍生物1,3-二乙基3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮的合成方法，主要解决现有合成方法存在的收率不稳定、对环境高污染，以及使用昂贵金属催化剂导致成本高的技术问题。

本发明技术方案： 一种1,3-二乙基-3,7 -二氢嘌呤-2,6-二酮合成方法，包括以下步骤：第一步，以1,3-二乙基脲为原料与氰基乙酸在醋酐条件下缩合闭环反应，得到6-胺基-1,3-二乙基- 1H-嘧啶-2,4-二酮；第二步，6-胺基-1,3-二乙基- 1H-嘧啶-2,4-二酮与亚硝酸钠在有机酸条件下经亲电加成反应，得到6-胺基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮；第三步，6-胺基-1,3-二乙基-5-亚硝基-1H-嘧啶-2,4-二酮在锌粉和甲酸的作用下，还原和酰化反应得到N-(6-氨基-1,2,4 -二乙基- 1,2,3,4 -四氢嘧啶-5-基)-甲酰胺；第四步，N-(6-氨基-1,2,4 -二乙基- 1,2,3,4 -四氢嘧啶-5-基)-甲酰胺在强碱性条件下闭环，再酸化得到1,3-二乙基-3,7-二氢嘌呤-2,6-二酮(1,3-二乙基黄嘌呤)。

反应式如下：

所述有机酸条件（第二步）涉及的有机酸为甲酸、乙酸或三氟乙酸中的一种。所述强碱（第四步）可以为氢氧化钠或氢氧化钾。所述的酸化条件（第四步）涉及化合物为硫酸、盐酸、磷酸、甲酸或乙酸中的一种。