[发明专利]一种磷酸酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种磷酸酯的制备方法，属于制药技术领域。本发明提供的方法通过原料与苯酚、碱在一定条件下经过分水处理后在加入二氯亚砜条件下，经过反应和后处理，可以高收率地获得高质量的产物；所述方法操作简便，反应后处理流畅，溶剂易回收，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种磷酸酯的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，具有较好的抗病毒效果，同时具有较好的肾脏和骨安全性，在欧美已经获批，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎病毒感染成人患者，其结构如下式所示：

在制备替诺福韦艾拉酚胺的过程中，需要先制备得到一种如下式(02)所示的中间体化合物(02):

式(02)所示化合物(02)是一种磷酸单酯化合物，在其制备过程中，因反应条件不同，可能难以生成单酯化合物或易于生成二酯化合物，因此，需要研究其反应条件。

发明内容

发明概述

本发明旨在提供一种制备式(02)所示化合物(02)的方法，其包括：式(01)所示的化合物(01)、苯酚、碱与非极性反应溶剂混合，经过回流分水处理，然后降温，加入二氯亚砜，任选加入碱化剂；加毕，加热控温反应；反应完毕后，进行后处理，得到化合物(02)，

术语定义

本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

本发明的数值范围前不管是否使用术语“约”，均是指具体数值±20％的数值范围。

发明详述

在现有技术中，化合物(01)制备化合物(02)通常的做法是先将化合物(01)与二氯亚砜在极性溶剂中反应一段时间，然后再加入经过活化的苯酚反应，经过处理，得到目标产物；另外，现有技术中还提供了使用DCC(二环己基碳二亚胺)等缩合剂促进反应然后得到目标产物的方法。

由于化合物(01)本身活性不高，极性较大，故现有技术中，为了保证化合物(01)能够在一定时间内反应完全，反应通常在加热条件下在极性溶剂中进行，以保证反应体系为均相，原料反应更加充分，同时也能减少二酯副产物的生成。但是，这些方法，收率不高，或反应操作复杂，或原材料成本高，或三废处理压力大。同时，使用极性溶剂作为反应溶剂，后处理通常需要蒸干反应溶剂以进一步得到产物，若不蒸干溶剂加水析晶，则溶剂回收繁琐，不利于工业化生产。因此，找到一种高收率、低成本、操作简便的制备化合物(02)的方法十分必要。