[发明专利]一种GHK或AHK三肽的合成方法

说明书

本发明公开了一种GHK或AHK三肽的合成方法，属于化妆品及医药技术领域。该方法采用了常规的液相合成方法，该方法包括：酰氯与硅烷保护的组氨酸反应得到相应的氯取代二肽，与三氟乙酸酐反应得到三氟乙酰基保护物，再与酰氯化试剂反应制成相应的酰氯产物，然后与三氟乙酰赖氨酸反应得到相应的氯取代三肽，最后氨解并脱去三氟乙酰基得到GHK或AHK，酰氯为氯乙酰氯、2‑氯丙酰氯或3‑氯丙酰氯。本发明提供的方法避免了使用缩合剂，三氟乙酰基可以用氨水脱保护，同时氨解得到AHK或GHK三肽，减少了副产物并使纯度达到97%以上，大幅度减少了生产成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化妆品及医药技术领域，具体涉及一种GHK或AHK三肽的合成方法。

背景技术

GHK/AHK三肽是一种含有三个氨基酸的活性多肽，其氨基酸的序列为H-Gly-His-Lys-OH和H-Ala-His-Lys-OH。GHK是铜肽的重要中间体，人体血浆中的三肽Gly-L-His-L-Lys(GHK)和二价铜离子有很强的亲和力，能自发地形成络合物铜胜肽(copper peptide或GHK-Cu)。铜离子对伤口愈合以及许多的酶促反应过程而言是一种非常重要的成分。

铜肽最初于1973年从人的血浆中分离得到，并于1985年发现其具有伤口修复功能，1999年研究者认为铜肽及其铜复合物可以作为组织重塑的激活剂，其也是一个信号肽，促进伤疤外部大量胶原蛋白集聚物的降解，皮肤正常胶原蛋白的合成、弹力蛋白、蛋白聚糖和葡萄胺聚糖的生成、不同细胞类型的生长速度和迁移、抗炎、抗氧化反应。

铜肽在医学上最早用于促进上课愈合以及增进肌肤弹性，近年来部分研究认为能改善细纹，含铜肽的皮肤护理产品具有: 收紧松弛皮肤,提高弹性，提高皮肤的清晰度，提高皮肤的密度和紧致度，减少光损伤和色斑，减少细纹和深部皱纹，大大增加角质细胞的增殖，促进头发生长；其衍生物PAL-GHK有丰唇的功效，使用在唇膏的生成上，使用后试嘴唇看起来丰润柔亮，也是安全的丰胸产品原料之一。

目前，GHK/AHK的合成方法主要是液相合成以及经典固相合成。其中液相合成方法均基于使用保护的氨基酸在缩合剂的作用下由N端向C端逐个合成，通过氨基酸保护，两次缩合，脱保护，得到GHK/AHK（发明专利申请说明书CN201310751827.1）。CN201310751827.1中使用了缩合剂，这些缩合剂成本高，容易发生副反应，产生消旋产物，而且缩合剂副产物容易残留在产品里，影响产品质量。固相合成将氨基酸由C端向N端逐个延伸，通过缩合、脱保护、再缩合、切割树脂、离心、冻干、液相制备得到纯度高于90%的GHK/AHK产品（谢进,曹福祥.“固相合成甘氨酰组氨酰赖氨酸”精细化工中间体,2008,38(6)）。该方法所用到的树脂昂贵，且交换活性小，合成过程中使用的缩合剂以及碱都大大过量，使GHK/AHK的生产成本增高，因此降低GHK/AHK生产成本的工艺方法具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术在于提供一种原料易得、成本低、副产物少和产物易分离的GHK或AHK三肽的合成方法。所述技术方案如下：

本发明公开了一种GHK或AHK三肽的合成方法，该方法包括：酰氯与硅烷保护的组氨酸反应得到相应的氯取代二肽（中间体A），与三氟乙酸酐（用于保护组氨酸咪唑环上的间位亚氨基）反应得到三氟乙酰基保护物（中间体B），再与酰氯化试剂反应制成相应的酰氯产物（中间体C），然后与三氟乙酰赖氨酸反应得到相应的氯取代三肽（中间体D），最后氨解并脱去三氟乙酰基得到GHK或AHK。其中，酰氯为氯乙酰氯、2-氯丙酰氯或3-氯丙酰氯，氯乙酰氯用于合成GHK，2-氯丙酰氯或3-氯丙酰氯用于合成AHK。其反应方程式如下：