[发明专利]氨基正己酰氨基甲环酰氨基正己酰脂肪氨基酸，其合成，活性和应用

说明书

本发明公开了下式的(N‑氨基正己酰氨甲环酰)‑氨基正己酰‑AA(式中AA为L‑Ala残基、L‑Gly残基、L‑Ile残基、L‑Leu残基、L‑Pro残基和L‑Val残基)。公开了它们的制备方法、公开了它们的抗肿瘤活性，公开了它们的抗肿瘤转移活性，以及公开了它们的抗炎活性活性，因而本发明公开了它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。

技术领域

本发明涉及(N-氨基正己酰氨甲环酰)-氨基正己酰-AA。涉及它们的制备方法、涉及它们的抗肿瘤活性，涉及它们的抗肿瘤转移活性,以及涉及它们的抗炎活性活性，因而本发明涉及它们在制备抗肿瘤药物，抗肿瘤转移药物和抗炎药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

侵袭和转移过程是恶性肿瘤的基本生物学特征，是肿瘤研究工作的困境之一。癌症转移是肿瘤患者发病和死亡的主要原因，约占癌症死亡人数的90％。目前对肿瘤浸润转移的研究已从不同方面进行了深入的探讨。其中，尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)系列在肿瘤侵袭转移中的作用成为当今研究的热点之一。尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)系统，这是一种丝氨酸蛋白酶家族，在肿瘤的浸润转移起着至关重要的作用。该系统包括尿激酶型纤溶酶原激活物 (uPA)、尿激酶受体(uPAR)、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)，该系统涉及多种生理和病理过程，包括细胞迁移，血管生成，炎症，胚胎发育，肿瘤生长和转移。

氨基正己酸能与纤溶酶原激活物产生竞争性抑制，使纤溶酶原不能激活为纤溶酶，是临床上治疗纤溶性出血药物。氨甲环酸与纤溶酶原结合，同样能发挥抗纤溶作用。两者分别能通过阻止uPA/uPAR相互作用和抑制纤溶酶活化来达到抑制uPA系统的相关作用。氨基正己酸和氨甲环酸抑制uPA系统的最低有效剂量分别为3.8mmol/kg和3.2mmol/kg。发明人认为它们的毒副作用与它们的最低有效剂量高有直接关系。发明人认识到先将两种已知的uPA系统抑制剂合理组合，再连接氨基酸而构建的新型u-PA抑制剂在低剂量下就应具有抗肿瘤、抗肿瘤转移和抗炎三重作用。根据这种认识，经过3年探索，发现用脂肪氨基酸(L-Ala、L-Gly、 L-Ile、L-Leu、L-Pro和L-Val)修饰的氨基正己酰甲环酰氨基正己酸衍生物在0.5μmol/kg剂量下不仅具有抗肿瘤转移活性，而且同时具有抗肿瘤和抗炎的活性。因为药物的毒副作用都可以随剂量降低而消失，所以有效剂量比氨基正己酸和氨甲环酸至少降低6400倍表明了这种结构修饰有突出的技术效果。根据这些发现，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(N-氨基正己酰氨甲环酰)-氨基正己酰-AA(式中AA为 L-Ala残基、L-Gly残基、L-Ile残基、L-Leu残基、L-Pro残基和L-Val残基)。

本发明的第二个内容是提供(N-氨基正己酰氨甲环酰)-氨基正己酰-AA(AA为L-Ala残基、 L-Gly残基、L-Ile残基、L-Leu残基、L-Pro残基和L-Val残基)的合成方法，该方法包括：

(1)Boc-氨甲环酸与氨基正己酸甲酯缩合得N-(Boc-氨甲环酰基)-氨基正己酸甲酯(1)；

(2)N-(Boc-氨甲环酰基)-氨基正己酸甲酯在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得N-氨甲环酰基- 氨基正己酸甲酯·盐酸盐(2)；

(3)Boc-氨基正己酸与N-氨甲环酰基-氨基正己酸甲酯缩合得(N-Boc-氨基正己酰氨甲环酰基)- 氨基正己酸甲酯(3)；

(4)化合物3皂化脱甲基得到(N-Boc-氨基正己酰氨甲环酰基)-氨基正己酸(4)；

(5)化合物4在氯化氢的乙酸乙酯溶液中脱Boc得(N-氨基正己酰氨甲环酰)-氨基正己酸(7)；