[发明专利]SGLT-2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种SGLT‑2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体化合物式7和化合物式8的制备方法以及两种最终产品的新合成方法，该方法以(5‑卤代‑2‑氯苯基)(4‑乙氧基苯基)甲酮化合物式1为起始原料，经过羰基还原、羟基保护后得到格氏加成反应关键化合物式4，再经格氏加成、乙酰化得到化合物式7，以及化合物式8。再由化合物式8分别得到达格列净和恩格列净。该路线操作简单，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备SGLT-2抑制剂的新方法。具体地，本发明公开了用于治疗糖尿病药物SGLT-2抑制剂达格列净，恩格列净及其共同中间体的制备方法。

背景技术

SGLT-2抑制剂是一类非胰岛素依赖型口服药物，能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖且不易引起低血糖，用于治疗II型糖尿病高血糖。2014年美国审批通过了由阿斯利康开发的SGLT-2抑制剂降糖药物达格列净(Dapagliflozin)。与之结构类似的恩格列净(Emapagliflozin)临床研究结果表明疗效显著，具有很好的安全性和耐受性，目前也已经获批上市，具有广阔的市场前景。

达格列净化学名为：(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇。恩格列净化学名为：(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，它们的结构式如下：

美国专利US2004138439报道了达格列净的合成方法如下：

类似的，PCT专利WO2006120208和美国化学会杂志J.Med.Chem.2008年51卷第1145–1149页公开报道了恩格列净及其关键中间体的制备方法如下：

这种合成达格列净和恩格列净的方法总体路线过长，工艺成本较高；关键中间体与TMS保护的葡萄糖内酯的加成反应需要严格低温，而且苄位容易被强碱夺去质子参与加成反应，副产物较多，收率低并且选择性较差；步骤中有两步反应将苄位羟基或甲氧基消除还原得到苄位的亚甲基需要用到两次三乙基硅烷还原，操作繁琐而且后处理比较麻烦并产生较多废酸；恩格列净路线用氟苯与苯甲酰氯衍生物经过傅克酰基化反应后再与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，步骤较繁琐路线效率不高。

美国化学会杂志Organic Letters 2012年第14卷1480页报道了多种列净的制备方法，其中达格列净的合成方法如下：

该路线对关键中间体与葡萄糖内酯的对接反应进行了改进，一步得到达格列净的特戊酸酯衍生物，极大地缩短实验步骤，但是需要使用无水溴化锌交换格氏试剂，对反应温度、水分要求极高，工艺放大操作难度较大，路线成本仍然偏高，所以仍需要找到工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成达格列净和恩格列净。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体及两种最终产品的新合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。

本发明的发明目的之一是提供SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体7的合成方法：

其中，R表示为烷基，包括不仅限于甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。

为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：

SGLT-2糖尿病抑制剂达格列净和恩格列净关键中间体7的合成方法，包括如下步骤：