[发明专利]高纯度塞拉菌素的制备方法

说明书

本发明提供了一种改进的塞拉菌素制备工艺，该工艺为：(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的存在下，氢气还原，得到中间体SL1；(2)步骤(1)得到的中间体SL1使用甲醇进行重结晶纯化；(3)步骤(2)得到的中间体SL1经过硫酸脱糖，得到中间体SL2；(4)步骤(3)得到的中间体SL2经过二氧化锰氧化，得到中间体SL3；(5)步骤(4)得到的中间体SL3经过盐酸羟胺的肟化，得到塞拉菌素SL；(6)步骤(5)得到的粗品SL经过甲苯、丙酮、甲醇三次重结晶，得到纯化后的SL。

技术领域

本发明属于医药生产领域，涉及塞拉菌素的制备方法，特别涉及高纯度塞拉菌素的制备方法。

背景技术

阿维菌素类药物是由链霉菌发酵产生的一组大环内酯类药物，能够有效地防治农业害虫和多种害螨，特别是对常用农药具有抗药性的害螨和害虫具有优良的防治效果。对作物相对安全，又不会杀伤天敌，有利于生态平衡。同时，阿维菌素类药物对人和动物的寄生线虫和节肢动物类寄生虫具有强驱杀作用，且具有广谱、高效和低毒等优点，其在动物以及人类寄生虫的防治应用方面非常广泛。近二十年来，利用天然阿维菌素组分作为母体化合物进行结构修饰改造取得了良好的进展，伊维菌素(Ivermectin)、多拉菌素(Doramectin)、莫西菌素(Moxidectin)，埃普利诺菌素(Eprinomectin)和塞拉菌素(Selamectin)即为成功的例子，它们的驱虫活性和药物动力学特性较母体化合物都有了进一步的提高和改善。

塞拉菌素(也称为西拉菌素)由基因重组的阿维链霉菌(Streptanyces avemitilis)新菌株发酵而成，由美国辉瑞制药开发，通过对多拉菌素进行化学合成结构修饰而得到，1999年7月首次在英国上市，商品名为Revolution。其安全性有很大提高，口服、注射均有良好效果，是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂。其化学名为25-环己基-25-去(1-甲丙基)-5-脱氧-22,23-二氢-5-(肟基)-阿维菌素B1单糖，分子量为769.96，为白色或淡黄色结晶性粉末。

中国专利94101917.9是美国辉瑞有限公司申请的塞拉菌素的化合物专利，该专利披露了塞拉菌素的结构式和制备方法。该制备方法为：由多拉菌素为起始原料，第一步氢化反应使用威尔金森催化剂，甲苯作溶剂制备式(II)化合物，第二步脱糖反应使用硫酸在异丙醇中进行。第三步氧化反应是在活性二氧化锰存在下无水乙醚中进行。第四步肟化反应使用盐酸羟胺在无水吡啶中完成。最后经硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化得塞拉菌素。总体来说，整条路线经过氢化、脱糖、氧化、肟化和硅胶柱纯化制备塞拉菌素。此工艺是塞拉菌素的基本专利工艺路线，国内较多厂商使用该路线，但该工艺总收率不高，且每一个中间体都需要硅胶色谱分离，最后得到的塞拉菌素粗品还需要经过硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化，整个工艺非常不利于工业化生产。

中国专利98808106.7是美国辉瑞有限公司申请的改进型的塞拉菌素制备方法专利，整条路线经过了氢化、氧化、脱糖、肟化，其中脱糖和肟化是一步完成的，虽然该路线相对较短，但所得终产物塞拉菌素的纯化使用的甲苯或甲醇，这两种溶剂对某几个杂质没有去除作用，所得的精制塞拉菌素纯度仍然不够高。且整条路线收率也相对较低，只有约30％～35％。

中国专利201210102405.7公开了塞拉菌素的合成新工艺，如下：

但通过该工艺得到的塞拉菌素粗产物纯度较低，从65.2％-81.2％不等，最后一步仍需反相C18硅胶制备纯度较高的塞拉菌素，不利用工业化生产。