[发明专利]一种1/4水头孢唑林钠化合物

说明书

本发明公开了一种1/4水头孢唑林钠化合物及其制法，每摩尔头孢唑林钠含1/4摩尔水。本发明所得到的1/4水头孢唑林钠化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、热力学稳定，具有更广泛地应用前景。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种1/4水头孢唑林钠化合物及其制法。

背景技术

头孢唑林钠(Cefazolin Sodium)1971年由日本藤泽公司开发，为半合成第一代头孢菌素。头孢唑林钠临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等。已见报道的多晶型有五种，分别为含有五个结晶水的α晶型，脱水α晶型，含有1个结晶水的一水头孢唑林钠晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型以及无定型。专利US4104470报道了一水头孢唑林钠的制备方法；专利US4132848、US4146971A报道了一种速溶晶体态头孢唑林钠的制备方法；专利US4002748公开了头孢唑林钠无定型的制备方法；专利CN200510016123报道了五水头孢唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法；专利CN 102321101 A报道了一种头孢唑林钠无水物的制备；上述专利中报道的头孢唑林钠，仍存在热稳定性差，在一定温度和压力下易脱水或吸潮而相互转化的问题，不适合工业化生产。目前α晶型头孢唑林钠只有日本藤泽药业在生产，但迄今为止，在国内外文献中，对其结晶过程的报道几乎没有。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢唑林钠。

本发明人之一天津大学王静康教授等人的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目中涉及的药物晶体的超分子组装机理，为高端医药产品的研发奠定理论基础。药物晶体的超分子组装行为，会引起其理化性质差异，进而可能得到具有新特性的化合物。

本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢唑林钠的制备过程中，用于解决头孢唑林钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、热力学稳定的含水的头孢唑林钠化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明公开了头孢唑林钠的一种新的溶剂化物，更具体的为1/4水头孢唑林钠化合物，即每摩尔头孢唑林钠化合物含1/4摩尔水，分子式为C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃·1/4H₂O，分子量为481.01，结构式如下：

本发明所述的1/4水头孢唑林钠化合物，制备包括以下步骤：

(1)将头孢唑林酸溶于水中，搅拌成混悬液；向其中滴加三乙胺，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，少量水洗滤饼；向滤液中滴加异辛酸钠与乙醇形成的溶液，加毕，搅拌，缓慢滴加乙醇，析出类白色固体；过滤，干燥，得头孢唑林钠粗品；

(2)将头孢唑林钠粗品溶于水和甲醇的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控温，静置析晶；过滤，过滤物用丙酮洗涤，干燥，得1/4水头孢唑林钠化合物。

作为本发明一优选实施方案，所述步骤中反应搅拌速度为100～500r/min；优选搅拌速度为300～400r/min。

作为本发明一优选实施方案，所述步骤(1)中头孢唑林酸和异辛酸钠的质量比为1～4:1；优选质量比为2.83:1。

作为本发明一优选实施方案，所述步骤(1)中滴加三乙胺时的温度为0～15℃；优选0～5℃。

作为本发明一优选实施方案，所述步骤(2)中水和甲醇的体积比为1：1～3；优选1：2。

作为本发明一优选实施方案，上述步骤(2)中加入晶种的质量为理论头孢唑林钠质量的0.1～1.0％；优选0.5％。