[发明专利]一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法

说明书

本发明属于制剂领域，涉及一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法；本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔药用组合物，由马来酸噻吗洛尔、卡波姆、三乙醇胺、丙二醇、羟苯乙酯和水组成；该药用组合物具有生物相容性好、易涂布、不油腻等优点，极大地提高了患者使用顺应性，可直接作用于病灶，使局部药物浓度升高，既最大限度地发挥了药物作用，又避免了口服给药或静脉给药所致的全身不良反应；本发明药用组合物适于工业化大规模生产，用于治疗血管瘤，尤其适用于浅表型婴幼儿血管瘤的治疗。

技术领域

本发明属于制剂领域，具体涉及一种马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法。

技术背景

婴幼儿血管瘤(infantile hemangiomas，IH)是一种常见的良性血管内皮细胞增生性肿瘤。多发于婴幼儿头颈部，位置比较表浅，在我国新生儿中的发病率为2.5％～12％，由于病灶部位位置特殊性常累及重要器官，严重者能危及患者生命，给患者及其家属带来了巨大的生理痛苦及精神压力。

目前治疗血管瘤的方法有多种，传统上首选全身性药物治疗。皮质类固醇激素、干扰素、长春新碱等都曾用于婴幼儿血管瘤的治疗，但这些药物存在着不同程度的并发症，限制了其在治疗婴幼儿血管瘤上的临床推广使用。

马来酸噻吗洛尔(Timolol maleate，TM)在2008年首次被Le′aute′-Labre`ze等人证明可被局部用于治疗婴幼儿血管瘤，产生显著疗效后，国内外大量展开的马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床试验，均取得了相一致的治疗结果，在国内医院马来酸噻吗洛尔局部用制剂逐渐成为口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的最有效替代物。

但目前马来酸噻吗洛尔在国内上市的仅有片剂、滴眼液和滴眼凝胶三种剂型。口服噻吗洛尔存在潜在的心脏毒副作用及不良反应，且对于低龄婴幼儿血管瘤的患者顺应性不好。滴眼液及滴眼凝胶因其易流动性，皮肤施用不便，效果会有所下降，并且在眼周施用易引起眼内压降低。

中国专利CN201510497475.0和CN201610297190.7公开了马来酸噻吗洛尔凝胶的处方和制备方法，但该制剂均含有经皮促渗剂，会造成血药浓度过高，会引起全身性不良反应，不利于婴幼儿患者使用。中国专利CN201610427628.9和CN201610701993.4分别进行了小鼠实验和患儿临床效果观察，但缺乏具体的药动数据，没有明确的临床用药指导意义。

鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种不含经皮促渗剂、超常规溶剂用量、工艺设计合理、适合工业化大生产且适宜婴幼儿患者施用的马来酸噻吗洛尔药用组合物及其制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述药用组合物由马来酸噻吗洛尔、药物辅料和水组成，按照重量百分比，马来酸噻吗洛尔为0.1～2.0％、所述药物辅料由卡波姆0.1～6％、三乙醇胺0.05～3.0％、丙二醇1～4％和羟苯乙酯0.05～2％组成，其余为水。其中上述药用组合物pH为5.5-7.5。

所述的药用组合物优选凝胶。

本发明进一步提供一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述马来酸噻吗洛尔为0.2～1.5％，所述药物辅料由卡波姆0.2～3％、三乙醇胺0.1～2.0％、丙二醇1.5～3.5％和羟苯乙酯0.1～1％组成，其余为水；pH为6.0-7.0。

本发明进一步提供一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述马来酸噻吗洛尔为0.5～1％，所述药物辅料由卡波姆0.5～1.5％、三乙醇胺0.15～1％、丙二醇1.8～3％和羟苯乙酯0.1～0.5％组成，其余为水；pH为6.0-6.5。

本发明进一步提供一种马来酸噻吗洛尔的药用组合物，其中，所述马来酸噻吗洛尔为0.68％，所述药物辅料由卡波姆0.75％、三乙醇胺0.75％、丙二醇2.0％和羟苯乙酯0.1％组成，其余为水；pH为6.0-6.5。