[发明专利]吩噻嗪-吡啶化合物及其用途

说明书

本发明提供了新型吩噻嗪‑吡啶化合物，其为用于光动力疗法的有效光敏剂。还提供了用于抑制细胞增殖的方法或用于治疗涉及不适当的细胞增殖的疾病的方法。

相关申请

本申请要求2016年6月14日提交的第62/350,025号美国临时申请的优先权，出于所有目的特此将所述申请的内容通过引用整体并入本文。

发明背景

恶性肿瘤是威胁人类的致命疾病。世界卫生组织(WHO)于2014年公布的全球癌症报告表明，癌症患者正在快速增加。据估计，发病率到2035年时将达到2.4千万例。此外，几乎一半的新发癌症病例发生在亚洲，并且大多数发生在中国。虽然手术、放射治疗、化学治疗和免疫治疗是治疗癌症的传统方式，但是这些方法具有一些局限性，包括副作用、响应不良，因此亟需发现新型替代治疗。光动力疗法(PDT)是新兴的治疗方式，并且在肿瘤性疾病的治疗中已经被批准用于临床应用中。PDT的治疗过程涉及以下方面：(1)将光敏药物(光敏剂)通过口服或静脉内向对象给药，并且由于正常组织与发病组织之间的代谢差异，光敏剂将优先积聚在病理组织中；(2)采用具有特定波长的光照射靶组织以活化光敏剂；(3)活化的光敏剂将能量转移至周围分子以产生细胞毒性自由基或自由基离子(I型机制)；或者活化的光敏剂将能量转移至分子氧，以产生单线态氧(II型机制)。两种途径直接或间接导致细胞破坏或死亡，而单独的光或光敏剂作用很小。

与传统治疗相比，PDT具有许多优点，例如安全性、靶向能力、微创性以及快速恢复。PDT不仅能直接杀死肿瘤细胞，而且还启动抗肿瘤免疫系统，因此预防肿瘤复发和转移。选择性地攻击并杀死肿瘤细胞而对周围正常组织具有最小损害或甚至无损害的独特特性使得PDT成为有前景的治疗。

此外，根据光敏剂的固有荧光和选择性定位能力，还可以将光敏剂用于医学诊断，其被称为光动力诊断(PDD)。随着新型光源、光纤和其它相关技术的发展，PDT的适应症已从浅表肿瘤扩展至深层组织肿瘤。还可以将PDT用于治疗一些良性疾病，例如微生物感染。近年来，由微生物、尤其是耐抗生素病原体引起的传染性疾病的全球发生正日益增加，其已经变成人类健康的重大威胁。与肿瘤细胞类似，病原微生物具有类似的性质，包括快速繁殖和代谢，因此亟需新型治疗以解决耐药性问题。独特的作用机制、突出的优点和可重复性使得PDT成为治疗传染性疾病的有前景的替代方案。

然而，有效的PDT治疗中关键要素为所使用的光敏剂。理想的光敏剂应具有高量子产率(QY)-包括单线态氧量子产率(SOQY)和荧光量子产率(FQY)、在近红外区域(600nm-900nm)的强吸收、良好的选择性、低的暗毒性、稳定的组成、明确定义的结构且容易制备。光卟啉(photofrin)是由FDA批准的第一光敏剂，但是其具有许多缺点，例如短波长吸收、复杂的不稳定的组成。随后开发的光敏剂主要基于四-吡咯结构以及一些临床前测试的光敏剂和经临床测试的光敏剂，例如菌绿素、Texafrin、二氢卟酚e6和Purlytin，所述四-吡咯结构例如美国和欧洲批准的原卟啉IX(PpIX)及其前药氨基乙酰丙酸(ALA)，欧洲、挪威和冰岛批准的Temopofin，俄罗斯批准的磺化铝酞菁。尽管基于卟啉的光敏剂已经快速发展，但是这类化合物的结构相对复杂，制备和纯化困难，工业生产成本高，并且具有相对强的皮肤光敏性。