[发明专利]用于施用活性物质的经皮治疗系统

说明书

本申请是申请日为2011年12月14日的申请号为201180059614.1(PCT/EP2011/072812)、发明名称为“用于施用活性物质的经皮治疗系统”的分案申请。

技术领域

本申请的目的是用于经皮施用活性物质的系统，其适合用于数天的治疗施用时期，所述活性物质优选地为卡巴拉汀、其生理可相容的盐、水合物、溶剂合物或衍生物。

背景技术

卡巴拉汀是苯氨基甲酸酯，式I的(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨基)乙基]-N-甲基-苯基-氨基甲酸酯。

它是作用于中枢神经系统的胆碱酯酶抑制剂，因此是用于治疗阿尔茨海默病和帕金森痴呆的活性物质。

卡巴拉汀可以作为游离碱存在，但也作为酸加成盐、水合物、溶剂合物或作为其他衍生物存在。这些衍生物都包括在本发明名称“卡巴拉汀”中，除非另有所描述。

施用卡巴拉汀的优选形式是以经皮(transdermalen)治疗系统的方式透皮(perkutane)施用，即经皮贴片。通常，经皮贴片是含有待递送之活性物质的小的自粘附绷带。这些绷带可具有多种形式和大小。最简单的类型是在载体(覆盖层)上包含活性物质储备物的粘合性整料(Klebe-Monolith)。通常以可药用压敏粘合剂或接触型粘合剂中的活性物质之活性物质层的形式来形成该活性物质储备物并使其与皮肤区域接触，由此通过经皮扩散使活性物质递送至患者的身体。

更复杂的贴片是具有活性物质储备物的多重层压物或贴片，其中可在活性物质层与皮肤之间布置另一粘合层。

通过卡巴拉汀之经皮贴片的施用的一个形式已经在关于卡巴拉汀的基本专利(GB 2203040)中描述。其中公开的经皮贴片由覆盖层和形成活性物质层的层组成。除了活性物质卡巴拉汀之外，在活性物质层中还包含亲水聚合物、非膨胀丙烯酸酯聚合物和增塑剂。

在GB 2203040公开之后，已经开发并描述了包含卡巴拉汀作为活性物质的另一些经皮治疗系统(transdermale therapeutische systeme，TTS)。在WO 02/03969中，描述了TTS，其中含有活性物质的基质层还包含用于增加皮肤渗透性的高度分散的二氧化硅。

在专利申请WO 2008/021113和EP 2 016 939中，有一些具有更复杂结构的公开的贴片，该结构旨在确保在长达七天的时长中施用不同活性物质。在含有活性物质的层与粘合层之间，这些贴片还包含控制活性物质之递送的膜。但是，在该贴片的活性物质层中存在游离羟基，这是因为在该活性物质层中包含多元醇。

在DE 199 18 106中，活性物质层包含具有丙烯酸或甲基丙烯酸单元的自粘合聚合物，所述单元具有确定含量的羧基以增加吸水能力以及酸性聚丙烯酸接触型粘合剂对潮湿的耐受性。

WO 2007/064407 A1公开了实现在卡巴拉汀治疗中在粘合性质、耐受性和安全性之方面的改善的具有基于硅酮之粘合层的TTS。根据WO 2007/064407 A1，特别优选的是，库层包含抗氧化剂(第7页，第4段)。因此，在实施例中所有的制剂均包含抗氧化剂维生素E。其中使用的387-2353是具有羧基的聚丙烯酸。根据WO 2007/064407 A1，还认为库层包含作为渗透增强剂的多种物质，例如甘油、脂肪酸等(第7页，第5段)。这些物质常常包含游离羟基或羧基，其因此存在于库层的聚合物基质中。WO 2007/064407 A1没有特别处理卡巴拉汀的稳定性。特别是，WO 2007/064407 A1没有教导选择某些聚合物用于库层的聚合物基质以防止卡巴拉汀的降解。

US 2008/0044461 A1公开了具有多奈哌齐的TTS制剂(参见实施例)。也提及了卡巴拉汀(权利要求7)。US 2008/0044461 A1没有公开任何具有聚合物基质的活性物质层。相反地，通过膜(所谓的膜贴片)而不是通过嵌入有活性物质的聚合物骨架(所谓的基质贴片)来控制释放。此外，US 2008/0044461 A1的必要特征是库层包含凝胶形成剂和渗透增强剂(参见权利要求1)。将醇类用作渗透增强剂(参见，[0053])。将纤维素聚合物用作凝胶形成剂(参见，[0055])。因此，渗透增强剂和凝胶形成剂均是TTS中存在于库层的具有游离羟基的化合物。