[发明专利]一种胺的甲基化方法有效

专利信息
申请号: 201710454281.1 申请日: 2017-06-15
公开(公告)号: CN107337606B 公开(公告)日: 2019-09-17
发明(设计)人: 林柏霖;陆春磊;祝亿灵 申请(专利权)人: 上海科技大学
主分类号: C07C209/00 分类号: C07C209/00;C07C211/48;C07C211/52;C07C211/42;C07C211/25;C07C211/30;C07C253/30;C07C255/42;C07C213/08;C07C217/48;C07D495/04;C07D267/20;C07
代理公司: 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人: 翁若莹;王婧
地址: 200120 上*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 甲基化 方法
【说明书】:

发明提供了一种胺的甲基化方法,其特征在于,在氮气或惰性气体保护下将有机胺、还原剂聚甲基氢硅氧烷或二苯硅烷、催化剂磷酸钾以及添加剂18‑冠‑6加入到反应容器中,以二氧化碳为C1源,进行反应,得到胺的甲基化产物。本发明以磷酸钾为催化剂,二氧化碳为C1源,聚甲基氢硅氧烷或二苯硅烷为还原剂,18‑冠‑6为添加剂。各类有机胺在乙腈溶剂或无溶剂下转变为相应的甲基化产物。二氧化碳,聚甲基氢硅氧烷(PMHS)这两种废弃物在该方法中分别作为C1源和还原剂,磷酸盐作为催化剂,价格低廉,转化效率高。因此,该方法也为绿色化学的发展作出了重要贡献。

技术领域

本发明涉及一种胺的甲基化方法,属于有机化学技术领域。

背景技术

甲基取代的胺广泛存在于天然产物中,并且在大化工、精细化工、药物和染料等方面有着重要的应用。而工业上传统的甲基化是通过Eschweiler-Clarke Methylation反应制备,有毒的甲醛作为C1的来源,羧酸作为还原剂。实验室中,常用的甲基化试剂是碘甲烷,硫酸二甲酯,对甲苯磺酸甲酯,重氮甲烷等。这些高毒性试剂在实际使用中颇受限制。因此,新型甲基化方法的开发显得十分重要。近几年,科学家们发现了一类新的甲基化方法:利用无毒,廉价的二氧化碳作为C1源,氢气或硅烷或硼烷作为还原剂,在催化剂的存在下将胺转化为相应的甲基化产物。这些还原剂中,氢气的安全隐患高,硼烷的毒性大,与之相比,硅烷(如苯硅烷,二苯硅烷,聚甲基氢硅氧烷等)的存储,使用,安全方面的优势就显得非常突出。尤其是作为工业废料的聚甲基氢硅氧烷(PMHS),不但稳定,且价格十分低廉。2013年,Cantat组发现:于THF中,在IPrZnCl2催化下,N-甲基苯胺,苯硅烷,和1bar CO2在100℃反应20个小时可以得到N,N-二甲基苯胺,产率为95%。同年,Beller发现:于甲苯中,在催化体系(RuCl2(dmso)4,BuPAd2)的作用下,N-甲基苯胺,苯硅烷,和30bar CO2在100℃反应16个小时也能得到N,N-二甲基苯胺,产率为98%。到目前为止已有多中金属催化剂(如Ru,Fe,Cu,Zn,Ni,Au,Cs)和非金属催化剂(如卡宾,全氟苯基硼,四丁基氟化铵)被开发出来。这些催化体系中的催化剂的价格比较昂贵,且所用的还原剂均是价格较高的硅烷,此外鲜有体系能催化多种含氮药物或药物中间体。因此寻找低毒、廉价、高效的甲基化方法仍十分重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种廉价、高效的胺的甲基化方法,且该方法对多种含氮药物或药物中间体均能适用。

为了达到上述目的,本发明提供了一种胺的甲基化方法,其特征在于,在氮气或惰性气体保护下将有机胺、还原剂聚甲基氢硅氧烷或二苯硅烷、催化剂磷酸钾以及添加剂18-冠-6加入到反应容器中,以二氧化碳为C1源,进行反应,得到胺的甲基化产物。

优选地,所述的反应容器中还加入乙腈溶剂。

更优选地,所述的有机胺与乙腈溶剂的比例为2.5x10-4-5x10-4mol:3.8x10-2mol。

优选地,所述的有机胺为4-氟-N-甲基苯胺、N-苄基苯胺、N-环己基苯胺、N-环丙基-4-硝基苄胺、烯丙基苯胺、3-(苯氨基)丙腈、奥氮平、托莫西汀、雷沙吉兰、阿莫沙平、度洛西汀、去甲替林、舍曲林、萘替芬前体和降烟碱。

优选地,所述的反应温度为40℃2~120℃。

优选地,所述的CO2的压力为1bar~2bar。

优选地,所述的还原剂与有机胺的摩尔比为1∶0.125~0.3。

优选地,所述的催化剂与有机胺的摩尔比为1∶10~40。

优选地,所述的添加剂与有机胺的摩尔比为1∶5~20。

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