[发明专利]聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、制备方法及用途

说明书

本发明涉及一类如下通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书所述。本发明的化合物是聚(ADP‑核糖)聚合酶(poly(ADP‑ribose)polymerase，PARP)抑制剂，可用于治疗与PARP相关的疾病，如癌症、炎症疾病等。

技术领域

本发明涉及一种具有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制活性的化合物、及其异构体、前药或药学可接受的盐、稳定的同位素衍生物、药物组合物、制备方法和治疗相关疾病的用途。

背景技术

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase，PARP)是真核生物细胞中的一类核酶，涉及多种细胞过程，如与DNA损伤修复、基因组稳定性和程序性细胞死亡等密切相关，于1963年首次被报道，PARP家族至少含有18种亚型，它们具有不同的结构和细胞功能，包括PARP-1、PARP-2、PARP-4、Tankyrase-1和2和其它PARP-3～16。PARP由四个结构域组成，包括DNA结合域、半胱天冬酶切域、自身修饰域和催化域。其中PARP-1最先被发现，尽管PARP-1和PARP-2结构相似，但是DNA损伤修复的过程大部分是由PARP-1来完成，所以PARP抑制剂药物研究主要集中于PARP-1抑制剂上。

多种类型的癌症细胞比常规细胞更加依赖于PARP，使得PARP抑制剂药物成为癌症治疗中最为吸引力的靶标。PARP-1抑制剂可以作为增敏剂来提高抗癌药物的疗效，化疗或放疗药物是通过破坏肿瘤细胞的DNA的结构来抑制或杀死细胞，而肿瘤细胞可以通过PARP-1对受损的DNA细胞进行修复，从而对化疗药物产生耐药性，所以PARP-1抑制剂药物可以联合化疗药物来应对耐药性，从而可以降低药量和提高疗效的效果。另外研究表明单独使用PARP-1抑制剂可以杀死DNA修复缺陷型癌细胞，特别是BRCA-1/2缺失或者突变型癌细胞。

基于多年来对PARP抑制剂的研究，目前PARP-1抑制剂已经成为癌症药物研发的热点之一，而且已经证实该靶点的可靠和可行性。阿斯利康公司的奥拉帕利(Olaparib)，商品名Lynparza，于2014年先后被EMA和FDA批准，用于BRCA基因突变相关的晚期卵巢癌化疗后的单药治疗。随后辉瑞的Rucaparib和Tesaro的Niraparib相继被FDA批准上市用于化疗后的患者治疗，除此之外其它在研药物如Talazoparib、Veliparib等都处于临床实验阶段。近期这些研究结果也证实了PARP抑制剂用于BRCA基因缺失或者突变相关的癌症的治疗方面具有巨大优势。

发明内容

本发明的目的是提供一类PARP抑制活性的化合物，其制备方法和用途。

第一方面，本发明涉及一种如通式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、异构体或其混合物形式、溶剂化物、多晶型物、稳定的同位素衍生物或前药；

式中，

R^a选自氢、氘、氟、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的环烷基；

R^b选自氢、氘、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的环烷基；