[发明专利]1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GRGDF,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了(3S)‑1,1‑二羟甲基‑四氢‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Gly‑Arg‑Gly‑Asp‑Phe，公开了它的制备方法,公开了它的抗动脉血栓活性，公开了它的抗静脉血栓活性，公开了它抑制GPIIb/IIIa表达的活性，公开了它抑制体内P‑选择素表达的活性。因而本发明公开了它在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用和在制备P‑选择素拮抗剂中的应用。

技术领域

本发明涉及(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-AA，涉及它的制备方法，涉及它的抗动脉血栓活性，涉及它的抗静脉血栓活性，涉及它抑制体内糖蛋白IIb/IIIa(IIb/IIIa)表达的活性，涉及它抑制体内P-选择素表达的活性。因而本发明涉及它们在制备抗动脉血栓药物中的应用、在制备抗静脉血栓药物中的应用、在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用和在制备凝P-选择素拮抗剂中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

血栓的形成是导致心肌梗死、脑卒中、肺栓塞、深静脉血栓和其他心血管疾病的主要原因，是全球发病率和死亡率的主要原因。目前的抗栓药物，虽然能够用有效的抑制血栓的形成，但由于其影响止血功能或出血风险，降低了其安全性并限制了临床疗效。β-咔啉类生物碱的多种生物活性包括抑制血小板聚集的活性都已公开。发明人也曾经公开了一系列具有抗动脉血栓活性的β-咔啉-3-甲酰寡肽，它们的静脉给药剂量为5μmol/kg。发明人对它们的活性有两点不满意。第一点是，静脉注射使它们进入血液循环并迅速达到高的血药浓度。正是由于高浓度，它们迅速到达血浆和组织而增加发生不良反应的风险。这是静脉给药本身的固有缺陷，只能通过发明可口服的化合物才能解决。第二点是，虽然在咔啉的1-位引入甲基，可使口服有效剂量降低为0.01μmol/kg，但是这样的化合物仅表现出了抗动脉血栓活性，没有抗静脉血栓活性。静脉血栓是肿瘤患者和接受各种手术的患者普遍并发症，可使患者致残或致死，需要终生服用抗静脉血栓药物。由于现有的抗静脉血栓药物，例如华法林可引起致命的出血副反应。此外，因为静脉血栓形成和动脉血栓形成的机理完全不同，所以对动脉血栓有效的化合物往往对静脉血栓无效。于是，发明对动脉血栓和静脉血栓都有效的化合物成为抗血栓药物的前沿。经过反复探索，发明人发现在四氢-β-咔啉-3-羧酸的1-位引入双羟甲基，在3-位引入Gly-Arg-Gly-Asp-Phe生成的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Phe在0.01μmol/kg口服剂量下表现出良好的抗动脉血栓活性和抗静脉血栓活性，抗静脉血栓活性比华法林强487倍。可见，本发明具有显著的技术进步。于是，发明人提出本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Phe。

本发明的第二个内容是提供(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Arg-Gly-Asp-Phe的合成方法，该方法包括：

(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下与1,3-二羟基丙酮进行Pictet-Spengler缩合生成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在咪唑存在下与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反应生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4N的NaOH水溶液中水解生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；