[发明专利]1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-GYIGSK,其合成,活性和应用

权利要求书

1.下式的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg/Lys，

2.权利要求1的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg/Lys的制备方法，该方法包括：

(1)L-色氨酸在稀硫酸催化下与1,3-二羟基丙酮进行Pictet-Spengler缩合生成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(3)(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在咪唑存在下与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)反应生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯；

(4)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4N的NaOH水溶液中水解生成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(5)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-羧酸与Gly-OBzl偶联为(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl；

(6)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-OBzl在H₂和Pd/C存在下转化成(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly；

(7)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法合成HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-OBzl；

(8)以二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑为催化剂，采用液相缩合法使(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly与HCl·Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-OBzl偶联为(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-OBzl；

(9)(3S)-1,1-二(叔丁基二甲基硅氧基)甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-OBzl在浓度为4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液中,0℃脱除叔丁基二甲基硅基，制备(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-OBzl；

(10)(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰--Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys(Z)-OBzl在Pd/C存在下氢解生成(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys。

3.权利要求1的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys在制备抗动脉血栓药物中的应用。

4.权利要求1的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys在制备抗静脉血栓药物中的应用。

5.权利要求1的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys在制备GPIIb/IIIa拮抗剂中的应用。

6.权利要求1的(3S)-1,1-二羟甲基-四氢-β-咔啉-3-甲酰-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Lys在制备P-选择素拮抗剂中的应用。