[发明专利]一种近红外荧光七甲川菁染料及其在制备肿瘤诊断试剂和/或成像试剂中的应用

说明书

本发明提供了一种近红外荧光七甲川菁染料及其在制备肿瘤诊断试剂和/或成像试剂中的应用，其中，所述的近红外荧光七甲川菁染料为化合物DZ‑1。化合物DZ‑1，其侧链为(CH₂)₄SO₃H，这使得其能够直接溶解在水中，并且在活体成像中以静脉注射的方式给药，实现与临床ICG相同处理和相同的给药方式；化合物DZ‑1能够被肝癌细胞特异性吸收，聚集于肿瘤部位，配合非侵入性NIRF成像，能够检测到肿瘤发生的部位，且肿瘤部位荧光强度、特异性和靶向性均优于临床使用的ICG。如此，本发明提供的应用了化合物DZ‑1的肿瘤诊断试剂和/或成像试剂具有良好的肿瘤靶向性和良好的稳定性。

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，涉及一种近红外荧光七甲川菁染料及其在制备肿瘤诊断试剂和/或成像试剂中的应用。

背景技术

分子影像技术的快速发展使得对肿瘤的诊断由传统的解剖形态向前推进到功能、代谢，甚至是受体和基因的分子水平。其中荧光成像技术可及时、准确发现肿瘤，连续、无创观察肿瘤的变化，具有检测时间快(最快1s)，不需注射底物等优点，已成为肿瘤诊断和治疗研究领域的热点。研究发现，荧光波长越接近900nm穿透能力越强，因此，吸收及发射光谱均处于700～1000nm的近红外荧光(NIRF)应是观测生理指标的最佳选择。已证实，该类型的荧光染料组织渗透性好，自发荧光低，标记肿瘤细胞后能够通过成像设备从深层组织中检测到肿瘤，临床应用前景巨大。

近红外荧光(near infrared fluorescence,NIRF)染料是由两端或中间的杂环、芳环与分子内部的多次甲基链组成的一个大π共轭体系化合物，波谱范围在近红外区(700～1000nm)。许多近红外染料如Cy5.5和IR800-CW与肽或特异性抗原标记后成功用于肿瘤模型的可视化诊断，其中最具代表性的是吲哚菁绿(ICG)，结构式如下：

该化合物是唯一被美国FDA批准可用于临床诊断的近红外荧光染料。该染料在癌症诊断研究中可实现癌症原位、实时、靶向的无损监测。但ICG无肿瘤靶向性，稳定性较差，在极性溶剂中会迅速聚集并分解，且在光照环境下会加速分解，限制了其在荧光成像、目标组织定位方面的应用。

而且，常规NIRF染料用于肿瘤成像需要结合靶向性片段，如抗体、多肽和肿瘤表面分子等，形成特异性染料标记物。由于靶向片段只能检测到部分特异性肿瘤细胞，且化学结合可能会改变靶分子的亲合力，因此有必要发展简单且可直接用于非侵入性肿瘤成像的新型NIRF染料。

发明内容

本发明的目的在于提供一种近红外荧光七甲川菁染料(DZ-1)及其在制备肿瘤诊断试剂和/或成像试剂中的应用，使得肿瘤诊断试剂和/或成像试剂具有良好的肿瘤靶向性和良好的稳定性。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种近红外荧光七甲川菁染料，其结构为：

本发明还公开了上述近红外荧光七甲川菁染料在制备肿瘤诊断试剂和/或成像试剂中的应用。

优选地，所述的肿瘤为肝癌。

优选地，缺氧和OATP3A1分子介导了肝癌细胞对所述红外荧光七甲川菁染料的吸收。

进一步优选地，在缺氧环境下肝癌细胞对红外荧光七甲川菁染料的吸收显著增加。

进一步优选地，缺氧条件能够使OATP3A1分子表达水平上调。

优选地，所述肿瘤诊断试剂和/或成像试剂是能够靶向结合Hep3B细胞的药物。

优选地，所述肿瘤成像试剂为能够识别皮下移植肿瘤边界的肿瘤成像试剂。

优选地，所述近红外荧光七甲川菁染料的动物给药量为0.2～0.8μmol/Kg。