[发明专利]一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素

说明书

本发明提供一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素，通过氯化退热冰与土霉素反应提供原料，提高了盐酸多西环素的产率，减少了副产物的生成，同时制备过程中的退热冰、乙醇和甲醇等可以回收利用，减少环境污染和资源浪费，降低了生产成本，而且本方法制备过程中产物收率稳定。另外通过本发明的制备方法制备的盐酸多西环素纯度高，色泽好。

技术领域

本发明涉及一种盐酸多西环素的制备方法和通过此制备方法制得的盐酸多西环素。

背景技术

盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素，主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等，尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。该药水溶性强，吸收好，分布广，临床应用较多且效果好。兽药临床主要用于畜禽呼吸道疾病，大肠杆菌，沙门氏菌等的治疗。

盐酸多西环素干燥条件下稳定，但遇光易变色，在酸性及碱性条件下都不稳定，易发生水解，从而影响其作用。而且其水溶酸性较强，对胃的刺激也较大，因而在一定程度上限制了盐酸多西环素的应用。

目前,盐酸多西环素的制备以11-α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为起始原料,经氢化还原、成盐生成α-6-脱氧土酶素磺基水杨酸盐,再经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱,最后转盐生成盐酸多西环素。存在着收率不稳定，制备过程中的溶剂无法回收利用的问题。

而且盐酸多西环素作为一种常用抗感染药物，在很多国家药典都有收载，但是这些药典对其作了限定，特别是提高有关物质项目的标准，对产品的单个杂质和杂质总量也提出了越来越严的要求。所以在研制高质量的产品的同时提升高收率工艺，同样具有重要意义。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供一种盐酸多西环素的制备方法和由此方法制备的盐酸多西环素，提高盐酸多西环素的收率，同时降低生产成本。

本发明的技术方案为：一种盐酸多西环素的制备方法，包括以下步骤：

(1) 将退热冰进行氯化，然后土霉素与氯代退热冰反应得到11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素；

(2) 将11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素脱水，得到11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐；

(3) 11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂存在下，经过氢气氢化与磺基水杨酸反应,得到6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐；

(4) 6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐经碱化和成盐反应得到盐酸多西环素。

所述步骤（1）中，对退热冰进行氯化的为次氯酸钠。

所述步骤（1）中，对土霉素进行氯化的温度为零下10 ℃，溶剂为甲醇-氨，将氨气直接与甲醇充分混合，该反应过后可将回收的退热冰重新用于上一步。

所述步骤（2）中，11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素与对甲苯磺酸进行脱水反应生成对11-α-氯-6,12-半缩酮土霉素对甲苯磺酸盐，反应温度为0-5 ℃，酸为HF，溶剂为乙醇。

所述步骤（3）中，加压氢化反应的催化剂为钯碳，温度为45-50 ℃。

所述步骤（4）中，将6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐与碱反应，进行碱化得到α-6-脱氧土霉，所用的碱为氨水。

所述步骤（4）中，α-6-脱氧土霉进一步地成盐步骤为：将α-6-脱氧土霉素与乙醇溶液反应，从而到盐酸多西环素。

如上述方法制备的一种盐酸多西环素。