[发明专利]恩诺沙星‑钙螯合物及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及以恩诺沙星为配体的金属螯合物，具体涉及恩诺沙星-钙螯合物及其合成方法和应用。

背景技术

喹诺酮类药物，即4-喹诺酮的衍生物，是一类重要的有机合成抗菌药物。按照母环结构，喹诺酮类药物可以分为萘啶酸类、吡哌酸类、喹啉酸类及氟嗪酸类。自1962年萘啶酸问世以来，喹诺酮类药物的发展十分迅速，已先后开发出四代药物，目前市场上主要应用的是其第三代药物和少量的第四代药物。喹诺酮类药物具有抗菌谱广、疗效高、不良反应少、生物利用度高、半衰期长等优点，在临床上应用广泛；但也面临着水溶性差及一定的毒副作用等缺点和不足，这在很大程度上又限制了其更好的临床应用。因此，开发新型高效、低毒、成药性更好的新型抗菌药物具有重要意义。

恩诺沙星，又名乙基环丙沙星、恩氟沙星，是一种动物临床上应用十分普遍的第三代氟喹诺酮类动物专用抗菌药物(即兽药)，疗效显著、广谱抗菌、价格低廉，因此市场占有率较高。恩诺沙星可通过口服和注射给药，均能吸收良好。恩诺沙星在临床应用上也存在不足：其水溶性差，几乎不溶于水，在常温下保存极易沉淀析出，严重影响了药品的出厂品质，对药剂的实际使用也造成很大不便。在兽医临床使用上，一般将其溶于碳酸钠溶液转变成钠盐后使用，此恩诺沙星钠盐的实测急性毒性LD₅₀值为1421mg/kg，属于毒性三级(即低毒性药物)。综合上述恩诺沙星的优点和不足可见，以恩诺沙星为基础设计合成和开发新型动物专用抗菌药物是十分必要的。已有的应用研究仅着重于对其剂型的改进，更加具有创新性的新药研究与开发工作明显不足，亟待开展。

已有的研究表明，多种金属元素在生命体内发挥至关重要作用，被称为生命必需金属元素。在生物化学上，依据这些金属元素的毒性及其在生命体内的含量高低，分为宏量金属元素(如钙、钾、钠、镁等)和微量金属元素(如锰、铁、铜、锌等)，其中必需的微量金属元素在体内的含量有着严格限定，含量过高将会引起各种不良的生理/病理反应、甚至死亡。

近年来，恩诺沙星的金属配合物(即螯合物)(如铜、锌、稀土离子等)的合成及其药理活性研究已有陆续报道。在已有的恩诺沙星金属配合物的合成报道中，恩诺沙星一般先以无机碱(如NaOH、KOH、NaHCO₃等)处理，脱去羧羟基上的氢，形成其钠盐或钾盐，再与重金属盐(多为氯化物、硝酸盐、醋酸盐，如CuCl₂等)配位反应生成目标配合物。但这种方法步骤繁琐，还会引入其它无机盐，导致无机盐残留，从而加重产品的分离提纯及后处理等工序。

另一方面，从已有报道可以看出，研究人员在对以恩诺沙星为配体的金属配合物研究中，均以重金属离子(如上述必需微量金属元素、有毒过渡金属元素等)作为其金属中心，而从未开展或在报道中表明试图开展以生命体必需的宏量金属元素(如钙、镁等)为中心的恩诺沙星金属配合物研究，这一领域目前尚属空白，这可能与本领域技术人员普遍认为钙、镁离子的配位能力较弱，其与恩诺沙星反应可能只生成相应的恩诺沙星金属盐有关。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种与恩诺沙星相比，水溶性提高、抗菌活性相当但毒性显著降低的恩诺沙星-钙螯合物及其合成方法和应用。

本发明所述的恩诺沙星-钙螯合物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

本发明所述的恩诺沙星-钙螯合物中，作为配体的恩诺沙星(即1-环丙基 -7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，英文名： Enrofloxacin)，其分子式为C₁₉H₂₂FN₃O₃，分子量为359.40，其化学结构式如下式所示：

在配体恩诺沙星的分子结构中，3-羧羟基氧原子与4-羰基氧原子易于与钙离子螯合配位，形成3-羧羟基O与4-羰基O对钙离子的双齿螯合配位方式 (以下所述的H-Enro代表恩诺沙星，Enro则代表恩诺沙星3-羧羟基脱质子后形成的螯合配体)。