[发明专利]9-蒽酮内酯骨架化合物的制备路线及其类似物在抗肿瘤方面的应用

说明书

本专利涉及一种活性优异的海洋微生物次级代谢产物Aspergilide A(AspA)的骨架结构的首次构建及运用此路线合成的结构简化的两个活性AspA衍生物。合成步骤：（1）中间体3和7：二苯甲酮类化合物1和5，分别与取代苯甲酰乙酸乙酯2和6，在DBU的催化下高温一步缩合得到。（2）化合物I和II：中间体3在伊顿试剂条件下，脱水关环并选择性脱除一个甲基保护得目标化合物I。中间体7在伊顿试剂条件下脱水关环得目标产物II。路线以两步高收率获得9‑蒽酮内酯的骨架，路线精简，原料易得，产率高，为合成该类骨架化合物提供了一个有效的制备路线，此外简化的9‑蒽酮内酯衍生物I和II具有较好的抗肿瘤药物的开发应用前景。

技术领域

本发明涉及一类具有9-蒽酮内酯骨架的海洋天然产物结构的化合物的制备路线，本发明还涉及两个该类化合物在抗肿瘤方面的用途，属于药物化学领域。

背景技术

CN 1830973 A公开了本课题组采自红树林根泥中的海洋丝状真菌A. glaucus HB1-19中发现的结构新颖的9-蒽酮内酯类化合物Aspergilide A(AspA)。其中化合物AspA经实验证实，可作为细胞增殖抑制剂、血管生成剂或抗肿瘤的研究。进一步的研究发现其多酚羟基取代除可能会造成结构的不稳定，易氧化，极性大而溶解性差，还增加了在体内的二相代谢结合位点而使得AspA易代谢消除，半衰期短。而对于这种具有9-蒽酮内酯化合物骨架的构建，目前合成化学邻域还没有任何相关文献报道合成。

由于化合物AspA优异的生物活性和新颖的化学骨架结构，因此，有必要探寻其9-蒽酮刚性四环骨架的化学构建方法以及其结构稳定、活性保持的简化形式，这是本课题组合成化学方面的挑战之一，也是本发明创新之处。

发明内容

本发明首次提供一种9-蒽酮内酯化合物的刚性四环骨架的化学合成方法，并将由该方法得到的结构简化的两个衍生物用于抗癌药物的研究，经该路线合成的简化的9-蒽酮内酯化合物I和II表现为对多种肿瘤细胞均有增值抑制活性，IC₅₀可在微摩尔级别，与改造前的AspA相当，且化学稳定性得到明显提高，显示了其潜在的药用价值。

本发明涉及的9-蒽酮内酯化合物，其特征是它们的结构式如下：

上述简化的9-蒽酮内酯化合物I和II的合成方法，其特征是以2,4-二甲氧基5-甲基-苯甲酰乙酸乙酯与2-（2-羟基-3,5-二甲基苯甲酰基）苯甲酸或者4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯与2-（2,5-二羟基-3-甲基苯甲酰基）苯甲酸缩合，生成3位酰基取代，4位苯基取代的香豆素中间体，随后在伊顿试剂作为脱水试剂条件下，分子内脱水环合，高收率、高选择性的完成四环刚性骨架的构建，后续选择性脱除一分子甲基保护，得到I和II。

上述的简化的9-蒽酮内酯化合物I和II在抗肿瘤中的作用，特征是与未简化的阳性对照AspA相比，其IC₅₀值相当，如下表所示：

本发明的简化的9-蒽酮内酯化合物I和II，反应步骤简短，产率高，制备简单，对于Hela细胞在内的肿瘤细胞生长具有较好抑制活性，是非常具有开发潜力的抗肿瘤活性化合物。

具体实施方式：

本发明所用的试剂均为国产分析纯试剂。柱层析硅胶（300-400目）为国产硅胶。TLC采用Merck silica gel 60 GF254板。

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，实施例中各步反应操作如下介绍：

实施例1：化合物I的化学合成