[发明专利]经由口腔粘膜变应性脱敏的方法、制品和试剂盒

说明书

本申请是申请日为2011年5月2日、申请号为201180032178.9、发明名称为“经由口腔粘膜变应性脱敏的方法、制品和试剂盒”的发明专利申请的分案申请。

本申请根据美国法典第35编第119(e)条要求2010年4月30日提交的美国临时申请序列号61/329,719的优先权。

本发明涉及靶向口腔粘膜区域(例如树突细胞与肥大细胞比例高的区域)，尤其是靶向前庭粘膜的区域的变应性免疫疗法。在某些方面，本发明涉及(例如)经舌下免疫疗法增加接触时间和疗效且安全性提高的递送制品和剂量形式。

慢性变应性过敏性病症由遗传易感性、婴儿期关键阶段免疫系统未能完全做好准备和随后重复暴露于成因性变应原的组合引起。患者发展对变应原的超免疫反应，临床上表现为接触部位的变应性炎症，以抗原呈递细胞、Th细胞、效应细胞(例如肥大细胞)为基础，并且通常由IgE介导细胞因子生成。IgE介导的变应性疾病的发病率在工业化西方文化中飙升，最近估算的美国患病人口总百分比高达约20％。除在生产力下降和损害生活质量方面意识到的实质性损失外，过敏性和严重的哮喘发作实际上可能危及生命。

高变应原免疫系统的临床表现在一生中很早就开始。医学研究人员已经在一些个体中鉴定了综合病征，称为“特应性综合征”，其包括在多个一级和二级家族联系中反映的强大遗传倾向，加上早期临床发作湿疹、干草热和哮喘的“变应性三联征”。急性免疫系统反应表现为(例如)食物过敏并且在这个群体中其它异常免疫反应也很常见。尽管对特应性表现型有遗传贡献，但同样明显的是环境在表达中起重要(若非关键性)作用。

治疗方法的中心是变应性病因的“卫生假说”。根据这个范例，在免疫系统发育的关键阶段中环境过度无菌导致成熟流产、对变应原的过敏性、IgE过度生成和最终细胞因子过度生成和变应性的临床症状。出生时，人类婴儿拥有作为妊娠期人工产物的Th2偏好免疫系统。在正常情况下，约3-6个月后偏好转向Th1。Th1/Th2适当平衡引起发展对环境变应原的免疫耐受性的能力。变应性的现代理论是其反映了异常持续的Th2加权失衡，因此免疫学家已将长期治疗聚焦于使Th2重新定向于Thl反应的方法上。在针对治疗有确定的变应性过敏的个体的治疗方法中，临床医师使用对变应原的暴露以提高Th1反应。

对患有高变应免疫系统症状的个体的当前疗法包括药物治疗，例如抗组胺药、白细胞三烯抑制剂和皮质类固醇，和变应性免疫疗法(AIP)。自20世纪早期已知变应原免疫作用并且目标是在表现出变应原特异性临床症状的个体中诱导变应原特异性耐受性。通常称为SCIT的皮下免疫疗法已经成为治疗首选半个多世纪。当暴露于有害变应原时，除对所述变应原的不适当IgE反应证据外，当患者有变应性症状史时，表明需要SCIT。已经确认SCIT诱导了从Th2转移为Th1偏好的所需免疫反应并且还诱导了下调Th2反应的T(调节因子)。已经证明SCIT使(例如)花粉和豚草变应性、昆虫毒液变应性和变应性鼻炎的继发哮喘症状明显著缓解。然而，缺点包括昂贵、不方便并且有需要施用肾上腺素诱导可能致命的全身性变态反应的可能性和需要临床设施和由经过高度训练的技术人员施用以避免过敏反应。

最近，一种发展成为SCIT的维护辅助方法的一部分的疗法，舌下免疫疗法(SLIT)，已经获得大量研究和临床关注。SLIT提供了更便宜更方便的治疗可能性，拥有强大的安全性，而全身性反应的机会很小，并且最近几项大规模研究确认了疗效并验证了基础理论模型。通常SLIT的疗效基于观察到哺乳动物中口腔粘膜似乎已特别接触抗原以发展变应原耐受性并且具有为实现这个目的而起作用的特化细胞。抗原呈递细胞(APC)是免疫反应的引发因子并且存在于和环境连通的组织表面。APC捕获并将变应原呈递至T细胞，T细胞依次将变应原转运至近端引流淋巴结供效应细胞(包括肥大细胞)识别和加工。肥大细胞是基于组织的非循环效应细胞，其释放介体，例如负责最终炎症反应的IgE。在APC中，认为树突细胞，包括特化朗格汉斯细胞(Langerhans cell)，是通过它们与T细胞的相互作用诱导对变应原的耐受性最重要的诱导因子。

口为潜在变应原提供了主要入口并且认为口腔粘膜中树突细胞的存在在人体的口服免疫耐受性的更强发展中起作用。树突细胞，尤其是朗格汉斯细胞在口腔粘膜中的分布和口服耐受性的更强发展，和伴有明显优势和便利的非侵入性疗法通常提供了研究作为靶向变应原免疫疗法的替代性部位的口腔粘膜的动力。