[发明专利]含二氟甲基的螺[环丙烷-1;3′-吲哚啉]-2′-酮类化合物和药物用途

说明书

本发明公开了一种含二氟甲基的螺[环丙烷‑1,3'‑吲哚啉]‑2'‑酮类化合物、制备方法及其药物用途。该类化合物含有潜在生物活性的二氟甲基基团和3,3'‑氧化吲哚螺环环丙烷骨架，可以为生物活性筛选提供化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值。同时，本发明针对该类化合物对两种肿瘤细胞株如人前列腺(PC‑3)和人肺癌细胞(A549)进行了肿瘤生长抑制活性筛选。研究结果发现该类化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其是一种含二氟甲基的螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮类化合物和药物用途。

背景技术

螺环氧化吲哚结构单元广泛存在于许多天然分子和临床药物分子中，在已发现的含有3,3'-螺环结构的氧化吲哚类化合物中，很多都具有较高的生物活性，诸如抗肿瘤、抗病毒、抗HIV、抗氧化性等。其中，含有氧化吲哚螺环环丙烷结构单元的分子更加引人注目，由于该类化合物可以作为黄体酮受体拮抗剂、RSV抑制剂、激酶抑制剂、抗肿瘤药物等。

在另一方面，二氟甲基(-CF₂H)，作为一个重要的含氟基团，含有一个弱酸化的C-H键，是羟基、巯基及羟甲基的电子等排体，能够调节分子的生物活性、代谢稳定性以及亲脂性等，在医药、农药等领域起着与其他氟烷基同样重要的作用。因此，在分子中引入二氟甲基可赋予其诸多优良性能，同时引入或保持了生物靶点的关键识别元素。这些决定了其在生物医药、生物成像等领域的巨大潜力和科研价值。

鉴于氧化吲哚螺环环丙烷化合物具有潜在的生物活性以及二氟甲基在药物化学中的重要作用，因此，以二氟甲基重氮甲烷为砌块，通过[3+2]反应和缩环反应策略与3-烯基氧化吲哚反应，合成含有二氟甲基基团的3,3'-氧化吲哚螺环环丙烷可能会产生一系列结构和活性上有意义的新化合物，它们的合成可以为含二氟甲基的螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮类化合物在药物发现和成药性评价中的应用建立物质基础。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含二氟甲基的螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮类化合物及其制备防治肿瘤疾病药物的应用，该类化合物是一类重要的药物活性分子，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，并且该类分子的合成具有反应条件温和、操作简单、底物普适性好的优点。

本发明是这样实现的：原位生成的二氟甲基重氮甲烷与靛红衍生的3-烯基氧化吲哚在无催化剂条件下，在有机溶剂中进行[3+2]反应和缩环反应，获得含二氟甲基的螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮类化合物。该类化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：

式中，R¹为烷基、烷氧基或卤素，R²为烷基，R³为烷基、芳基或酰基。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或甲基叔丁基醚。

原位生成的二氟甲基重氮甲烷与靛红衍生的3-烯基氧化吲哚的反应温度为25-130℃，反应时间为1-50小时。

所述的含二氟甲基的螺[环丙烷-1,3'-吲哚啉]-2'-酮类化合物在制备防治肿瘤疾病药物的应用。

本发明的反应原理如下：

其中，R¹，R²，R³和有机溶剂如上所述。