[发明专利]改善心脏病变的药物及其用途

说明书

本发明涉及用于预防或治疗受试者心肌损伤的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原，其中所述受试者有心肌损伤风险、怀疑有心肌损伤、或罹患心肌损伤。本发明还涉及用于用于预防或治疗受试者心肌损伤的包含纤溶酶原的药物、药物组合物、制品、试剂盒。

本发明涉及心脏病变的治疗，尤其是各种原因导致的心肌受损，心脏功能障碍。

背景技术

心脏病变是一类常见疾病，其包括冠状动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、心衰，心包炎等等。造成心脏病变的因素较多而且相互影响，例如糖尿病可因脂肪代谢紊乱导致高脂血症、动脉粥样硬化，而高脂血症和动脉粥样硬化反过来又加重糖尿病。在这个相互影响的彼此关系中，动脉粥样硬化是众多心脑血管疾病共同的病理基础，也是心血管系统疾病中最常见的疾病，严重危害人类健康。动脉粥样硬化的发生发展包括脂质入侵、血小板活化、血栓形成、内膜损伤、炎性反应、氧化应激、血管平滑肌细胞(VSMC)激活、选择性基质代谢及血管重建等。仅就动脉粥样硬化症而言，人们感觉不到任何症状。仅当与体内的某个重要器官相连的动脉被堵塞后，才会发现此病。因该器官中的动脉受阻而引起的症状较为明显。例如，如果心脏供血动脉部分受阻，人们就可能感到心绞痛；但是如果完全被阻塞，就可能导致心脏病(由受阻动脉供血的心脏组织死亡)。

糖尿病也是造成心脏病变的潜在因素之一。在糖尿病患者中，糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)与可以促进动脉粥样硬化病变的发生及进展。AGEs动脉壁内葡萄糖与蛋白质和脂蛋白的非酶糖基化反应产物，其与相应受体结合后通过如下机制加速动脉粥样硬化：长期高血糖可使AGEs产生增加，AGEs可以修饰蛋白质、核酸和脂质，使活性氧簇产生增加，增强氧化应激，AGEs在通过增加中性粒细胞氧自由基的产生的同时能够增加中性粒细胞NADPH氧化酶活性，促进血管氧化应激，从而增加糖尿病患者心血管疾病的发生率。糖尿病引起的长期的高血糖状态会导致严重的糖尿病并发症，其中就包括糖尿病心肌病等。

而在另一方面，由于脂质代谢紊乱常常与糖尿病合并发生，因此糖尿病又称为“糖脂病”。糖尿病的发病机制与B细胞功能损伤及胰岛素抵抗相关，表现为慢性高血糖，而糖代谢的紊乱又常合并脂质代谢的紊乱。糖尿病脂代谢紊乱已经成为心血管疾病独立的危险因素,其主要表现为高甘油三脂血症、低水平的HDL、以及LDL浓度增加。研究表明，糖尿病患者心血管疾病的发病率和死亡率明显高于非糖尿病患者,糖尿病已经成为心血管疾病的独立危险因素。

研究表明，糖尿病患者心血管疾病的发病率和死亡率明显高于非糖尿病患者,糖尿病已经成为心血管疾病的独立危险因素^[3]，所述心血管疾病中，动脉粥样硬化的发病率居高，常常与糖尿病并发。

糖尿病患者动脉粥样硬化的发生与多种因素相关，但血浆脂质水平的异常是最主要的因素。近年来，肾病与脂代谢紊乱的关系愈来愈引人注目，在慢性进行性肾损伤时常伴随脂代谢异常，而高脂血症又可促进并加重肾脏的损害，除了介导肾小球损伤外，在小管间质损伤中也起作用。

临床研究证实，脂质代谢紊乱与糖尿病肾病之间也有一定的相关性。糖尿病患者脂代谢紊乱，升高的脂类沉积在肾小球基底膜，刺激基底膜细胞增殖和细胞外间质生成。早在1936年，Kimmelstiel和Wilson便在糖尿病肾病患者的肾小动脉、肾小球和肾小管内发现有大量的脂质沉积^[7]。脂代谢异常使肾小球和肾小管间质纤维化是导致肾功能进行性损害的重要原因之一^[8]。而脂质代谢紊乱本身增加人体发生心脏病变的几率，例如脂肪肝的危害之一就是诱发或加重高血压、冠心病，容易导致心肌梗塞而猝死。

本发明研究发现纤溶酶原能够有针对性地治疗心脏病变，为心脏病的治疗开拓了全新的思路。

发明概述

本发明涉及如下各项：