[发明专利]一种天然产物(+)-负霉素的全合成方法

权利要求书

1.一种天然产物(+)-负霉素的全合成方法，其特征在于，具体步骤如下：

A)(R)-(+)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯和氯化硅试剂在碱A作用下发生羟基保护反应得到(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁酸乙酯；氯化硅试剂是叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅或三乙基氯化硅；

B)将(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁酸乙酯和二异丁基氢化铝在-78℃的温度下发生还原反应，得到(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁醛；

C)冰浴条件下，将(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺和钛试剂混合，混合后自然恢复到室温，搅拌反应得到(R)-N-[(R,E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁基亚基]叔丁基亚磺酰胺；钛试剂是四氯化钛、四乙氧基钛、四异丙氧基钛、二异丙氧基二氯化钛或三异丙氧基氯化钛；

D)将碱性试剂B的四氢呋喃溶液冷至-78℃后，依次加入乙酸酯的四氢呋喃溶液、三异丙氧基氯化钛以及(R)-N-[(R,E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁基亚基]叔丁基亚磺酰胺的四氢呋喃溶液搅拌反应，反应结束后后处理得到(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸甲酯；

E)冰浴条件下，将(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸甲酯溶解在甲醇中，用碱性试剂C水溶液水解，得到(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸；

F)将(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酸、N-甲基-N-氨基甘氨酸叔丁酯和溶剂在冰浴下冷却，之后加入碱D和缩合试剂，加完后自然恢复至室温反应，得到N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酰胺氨基乙酸叔丁酯；缩合试剂是二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯；

G)取N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-5-叔丁基二甲基硅氧基-6-氯己酰胺氨基乙酸叔丁酯、无机碘试剂和叠氮化物在溶剂中反应，得到N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-6-叠氮基-5-叔丁基二甲基硅氧基己酰胺氨基乙酸叔丁酯；

H)首先，室温下，将N-甲基-N-(3R,5R)-3-(R)-叔丁基亚磺酰氨基-6-叠氮基-5-叔丁基二甲基硅氧基己酰胺氨基乙酸叔丁酯溶于甲醇或乙醇，在Pd/C催化剂作用下，在氢气气氛中进行还原反应得到叠氮还原产物；然后，将叠氮还原产物溶于稀盐酸中室温搅拌反应，反应结束后加水，用有机溶剂萃取水相，浓缩水相得到(+)-负霉素。

2.如权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤A)中，碱A是咪唑、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；(R)-(+)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯、氯化硅试剂和碱A的摩尔比为1：(0.95～1.05):(1.5～3.50)。

3.如权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤B)中，所述(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁酸乙酯和二异丁基氢化铝的摩尔比为1：1～1：1.1。

4.如权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤C)中，(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁醛、(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺和钛试剂的摩尔比为1：(0.95～1.05)：(1.1～3.3)。

5.如权利要求1所述的全合成方法，其特征在于，步骤D)中，碱性试剂B是二异丙基氨基锂或二(三甲基硅基)氨基钠；乙酸酯是乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸叔丁酯；(R)-N-[(R,E)-3-叔丁基二甲基硅氧基-4-氯丁基亚基]叔丁基亚磺酰胺、乙酸酯、碱性试剂B和三异丙氧基氯化钛的摩尔比为1：(0.95～4.05)：(1.05～4.1)：(2.1～5.3)。