[发明专利]一种埃罗替尼中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种埃罗替尼中间体的制备方法，具体包括如下步骤：将化合物2加入氨水中，室温下加入催化量的四丁基溴化铵，超声5‑30min，生成化合物3；超声频率为30‑50kHz。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种埃罗替尼中间体的制备方法。

背景技术

盐酸埃罗替尼(Erlotinib Hydrochloride)是美国OSI Pharmaceuticals公司开发的一种酪氨酸酶抑制剂，目前临床主要用于非小细胞肺癌的治疗。其化学名为：N-(3-乙炔苯基)-[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺盐酸盐。化学结构如下所示：

埃罗替尼的合成路线主要是美国辉瑞公司报道的美国专利US5747498A，其合成路线如下：

上述合成路线中，erlo-4的合成需加热至160℃左右，且反应收率不高，因此开发一种合成erlo-4的新方法用于合成埃罗替尼成为研究的重点。

发明内容

本发明提供一种合成埃罗替尼的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)化合物1与多聚甲醛在催化量三氟化硼乙醚的条件下反应生成化合物2；

(2)化合物2与氨水在催化量四丁基溴化铵及超声条件下反应生成化合物3；

(3)化合物3与氯化亚砜反应生成化合物4；

(4)化合物4与间氨基苯乙炔反应生成埃罗替尼。

上述合成埃罗替尼的方法，其特征在于步骤(1)中化合物1与多聚甲醛的摩尔比为1:10-20，反应温度为50-60℃；步骤(2)中超声反应时间为5-30min，反应温度为室温，超声频率为30-50kHz；步骤(3)反应温度为60-80℃；步骤(4)反应温度为70℃至回流温度，溶剂为异丙醇；上述步骤(1)、(3)中任选加入有机溶剂，所述有机溶剂优选DMF、DMA或THF。

本发明的另一实施方案中提供一种用于合成埃罗替尼的中间体，其特征在于所述中间体具有化合物2所示结构：

本发明的另一实施方案提供中间体化合物2在制备埃罗替尼中的用途。

本发明的另一实施方案提供中间体化合物2在制备化合物3中的用途。

本发明的另一实施方案提供一种制备中间体化合物2的方法，其特征在于包括如下步骤：

化合物1溶于有机溶剂中，室温下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加热50-60℃反应3-5h，生成化合物2；有机溶剂优选DMF、DMA或THF。

本发明的另一实施方案提供一种制备中间体化合物3的方法，其特征在于包括如下步骤：

将化合物2加入氨水中，室温下加入催化量的四丁基溴化铵，超声5-30min，生成化合物3；超声频率为30-50kHz。

上述制备中间体化合物3的方法，还包括如下步骤：

将化合物1溶于有机溶剂中，室温下加入多聚甲醛和催化量的三氟化硼乙醚，加热50-60℃反应3-5h，生成化合物2；有机溶剂优选DMF、DMA或THF。

与现有技术相比本发明的优点在于：