[发明专利]一种肿瘤靶向双载药纳米载体的制备方法

说明书

本发明公开了一种肿瘤靶向双载药纳米载体及其制备方法。本发明所述的肿瘤靶向双载药纳米载体，是由聚己内酯、聚酰胺‑胺型树枝状高分子、聚乙二醇与多肽组装而成的阳离子型聚合物纳米载体；其能够同时将化疗药物和基因药物靶向运送至肿瘤组织中，并具有药物包封率高、肿瘤靶向性强、细胞毒性低等优点。

技术领域

本发明属于生物医学工程材料领域，具体的说，涉及一种肿瘤靶向双载药纳米载体及其制备方法。

背景技术

据统计，恶性肿瘤是仅次于心脑血管疾病的第二大杀手，目前绝大多数的患者是通过手术切除、放射治疗和化学药物进行治疗。这些疗法对早期肿瘤患者可获得快速有效的治疗效果，但对晚期伴有局部扩散和转移的患者，并未能显著延长患者的生存期和改善患者的生存质量，且毒副作用较大。近年来，研究发现，癌症是一种基因病，是人体细胞在外环境因素的作用下，内在多种前癌基因被激活和抑癌基因失活的多阶段长期演变的过程。因此，将化学药物治疗与基因治疗结合，对提高肿瘤治疗效果有着重要意义。

基因治疗需要借助合适的载体将外源基因导入靶细胞中，使基因药物能够跨越体内环境的各种屏障，将其输送至靶细胞，实现药物的高效表达。其中，具有核-壳结构的聚合物自组装纳米体系，因其药物负载能力高、适用药物范围较广、粒径小且分布非常窄等优点，在基因药物输送体系中具有良好的应用前景。然而，现有的聚合物自组装纳米体系仍存在肿瘤特异性较低、细胞毒性较大、生物降解慢、无法控制药物释放等问题，限制了其应用。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的是提供一种肿瘤靶向双载药纳米载体，其能够同时将化疗药物和基因药物靶向运送至肿瘤组织中，并具有药物包封率高、肿瘤靶向性强、细胞毒性低等优点。

本发明的另一目的是提供所述肿瘤靶向双载药纳米载体的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种肿瘤靶向双载药纳米载体，是由聚己内酯(PCL)、聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)、聚乙二醇(PEG)与多肽组装而成的阳离子型聚合物纳米载体。

本发明所述的肿瘤靶向双载药纳米载体，是以聚己内酯(PCL)为内核、以聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)为外壳，经自组装聚合形成的聚合物纳米载体；疏水性的PCL内核能够包裹疏水性药物，PAMAM外壳能够通过静电作用携载基因药物，从而形成双载药载体，发挥药物协同效果。PAMAM外壳表面经PEG和多肽修饰，能够显著降低高电荷密度的PAMAM所导致的细胞毒性；表面PEG修饰还能阻止人体内皮网状系统对本纳米载体的捕获和清除作用，延长血液循环时间，提高药物作用效果；而表面多肽修饰则能提高肿瘤靶向性，并提高肿瘤细胞对本纳米载体的摄取量，提高肿瘤靶向治疗效果。本发明所述的肿瘤靶向双载药纳米载体，能够作为肿瘤靶向双载药递释系统，并具有水溶性好、生物相容性好、易降解，药物包封率高，肿瘤靶向性强，细胞毒性低等优点。

进一步地，所述的聚己内酯(PCL)为含有双硫键的聚己内酯。

细胞内环境的谷胱甘肽(GSH)浓度(2～10mM)远远高于细胞外环境的谷胱甘肽浓度(2～20μM)，本发明采用含有双硫键的聚己内酯，其在细胞外环境能够稳定地负载药物，而进入细胞后在谷胱甘肽的还原作用下发生断裂，一方面能够实现药物的靶向释放，另一方面能够促进本纳米载体的体内降解，显著降低本纳米载体对细胞功能的不良影响。

进一步地，所述的聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)是末端带有氨基、以乙二胺为核的1.0、2.0或3.0代的聚酰胺-胺型树枝状高分子(即PAMAM-G1、PAMAM-G2或PAMAM-G3)。

本发明采用PAMAM-G1、PAMAM-G2或PAMAM-G3，能够提高本纳米载体对基因药物的载药量，同时能够避免本纳米载体的分子结构过大而影响药物递送和细胞摄取效果，还能避免本纳米载体表面过高的电荷密度对细胞造成损害。