[发明专利]一种51/4水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂

说明书

本发明公开了一种5¹/₄水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂，每摩尔头孢他啶含5¹/₄摩尔水。本发明方法所制备的5¹/₄水头孢他啶化合物，具有好的稳定性并满足作为制剂原料的要求。

技术领域

本发明属于化学工程医药结晶技术领域，具体涉及一种5¹/₄水头孢他啶化合物及其药物组合物制剂。

背景技术

头孢他啶俗称头孢噻甲羧肟、头孢塔开定，进口商品名：复达欣、凯复定。本品是由O Callaghan等人于1978年发现的，1983年由英国Glaxo公司首先开发上市，1985年获准在美国销售，1986年获准在日本销售，1993年被我国正式列入基本药物目录。

头孢他啶属第三代头孢抗生素,其特点是对绿浓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌、脆弱性杆菌等有杀菌作用；同时仍对各种革兰氏阳性及阴性菌有较大抗菌活性；对酶十分稳定、安全，副作用小且抗菌谱广泛，因而被认为是氨基糖甙类抗生素的理想取代品。1985年被美国FDA评为1A级药品。头孢他啶在临床上适用于病情重症的阴性杆菌感染、复杂手术或污染手术的预防感染,以及人身各系统的严重感染等。

有关头孢他啶的合成，文献报道了种不同的方法，(一)以7-氨基头孢烷酸(7-氨基头孢烷酸)为起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下与吡啶反应,得到7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸二盐酸盐，该二盐与头孢他啶侧链酸活性酯反应,得到头孢他啶叔丁酯,该叔丁酯再经水解等步骤得到头孢他啶5水合物。(二)以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始母核，与碘化钾反应，得到头孢他啶中间体7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯，该中间体与吡啶进行亲核取代等一系列反应得到头孢他啶。上述两种方法制备的头孢他啶均为5水化合物，稳定性差，热分解温度低。

因此，有必要发明一种制备过程简单、收率高、热稳定性好、流动性好、不易吸湿的头孢他啶化合物。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种新的头孢他啶溶剂化物，更具体的为5¹/₄水头孢他啶化合物，即每摩尔的头孢他啶化合物含有5¹/₄摩尔的水，分子式为C₂₂H₂₂N₆O₇S₂·5¹/₄H₂O，分子量为641.16，结构式如下：

本发明所述的5¹/₄水头孢他啶化合物，制备具体步骤包括：

(1)将7-氨基头孢烷酸、六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷加入通氮气的二氯甲烷中，回流，降温，加入N，N-二乙基苯胺,搅拌，加入三甲基碘硅烷，升温反应，降温，缓慢加入吡啶，升温反应，降温，加入偏重亚硫酸钠，缓慢加入甲醇和盐酸溶液，搅拌，静置分层，分离水层，加入丙酮，加入三乙胺调节pH值，养晶搅拌，过滤，洗涤，真空干燥，得7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸；

(2)将偏重亚硫酸钠、四丁基溴化铵加入二氯甲烷、甲醇混合溶液中，控温，加入7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸、头孢他啶侧链活性酯，加入三乙胺反应，过滤，二氯甲烷淋洗至母液无色，真空干燥，得头孢他啶叔丁酯；

(3)降低温度，向甲酸、浓盐酸的混合溶液中，加入头孢他啶叔丁酯，搅拌，升温，保温反应，降温，缓慢加入丙酮，搅拌，活性炭脱色，过滤，滤液升温，缓慢加入丙酮，降温，养晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢他啶二盐酸盐；