[发明专利]N-(5-酰基噻唑-2-基)酰胺及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了结构式Ⅰ所示的N‑(5‑酰基噻唑‑2‑基)酰胺及其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。

技术领域

本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是N-(5-酰基噻唑-2-基)酰胺、其制备方法及其在制备抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。

背景技术

Ye等[European Journal of Medicinal Chemistry,2012,54(12):764-770]描述了吗啉修饰的扎那米韦类似物对流感NA的抑制活性，其中A对H3N2的IC₅₀值分别为566.8±76.9μM，对H5N1的IC₅₀值分别为517.0±105μM。Wen等[Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(11):4074-84]描述了C-4位修饰的扎那米韦类似物对流感病毒神经氨酸酶的抑制活性。其中化合物B对H1N1NA的IC₅₀值为33.3μM，EC₅₀值为37.6μM。

尤启冬等[CN 102659615B.2014.05.07]描述了奥司他韦衍生物的制备方法以及其在抗流感病毒中的作用；其中，化合物C对流感病毒H1N1和H3N2神经氨酸酶的抑制活性IC₅₀分别为1.9μM和2.3μM；其乙酯D对流感病毒H1N1和H3N2神经氨酸酶的抑制活性IC₅₀分别为1.2μM和0.9μM。

Sokoloova等[Med.Chem.,2017,2(11):960-963]描述了冰片类杂环化合物的制备，并在MDCK细胞中测试了其对流感病毒的抑制活性；其中含有吗啉片段的化合物E～G有较好的抗流感病毒活性，IC₅₀分别是7.1μM、12.2μM和7.8μM。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类N-(5-酰基噻唑-2-基)酰胺、其制备方法、药物组合物和用途。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的N-(5-酰基噻唑-2-基)酰胺及其在药学上可接受的盐：

式中R¹选自：H、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基；R²选自：C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基或C₃～C₄支链烷基、C₁～C₂烷氧基、C₃～C₄直链烷氧基或C₃～C₄支链烷氧基；R³选自：H、C₁～C₂烷基、C₃～C₆直链烷基；R⁴选自：H、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直链烷基；Z选自：O，S或CH₂；n选自：1、2、3、4、5或6。

进一步的，优选的化合物选自：N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-(吗啉-1-基)乙酰胺、N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(吗啉-1-基)丙酰胺或N-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-(哌啶-1-基)乙酰胺。