[发明专利]8-羟基喹啉类药物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物中的应用

说明书

本发明涉及8‑羟基喹啉(8‑OH‑quinoline)类化合物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物的应用，所述与BRD4相关的疾病包括NUT‑中线癌、急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、成神经细胞瘤等多种肿瘤类型以及心脏衰竭，例如心脏肥大和心肌细胞肥大疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域。具体涉及8-羟基喹啉(8-OH-quinoline)类化合物或其盐在制备用于治疗与BRD4相关的疾病的药物的应用，更具体而言，涉及8-羟基喹啉(8-OH-quinoline)类化合物或其盐在制备用于治疗包括NUT-中线癌、急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、成神经细胞瘤等多种肿瘤类型以及心脏衰竭的药物中的应用。

背景技术

近年来，含有溴结构域的蛋白4(Bromodomain-containing protein 4,BRD4)被发现与心脏衰竭密切相关，BRD4抑制剂通过减少过度肥厚基因的表达，缓解心肌细胞肥大症状，这为研发治疗心脏衰竭的药物提供了新的方向。此外，BRD4已被确证为多种癌症(包括NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴白血病等)的靶标，主要机制是:在中线癌中，染色体易位导致形成BRD4蛋白与NUT融合蛋白，促使细胞产生分化障碍并恶性增殖，从而导致相关癌症发生。在c-myc依赖的肿瘤中，BRD4识别组蛋白上乙酰化的赖氨酸，启动下游c-myc的转录，导致相关癌症。

心脏肥大包括原发性心肌肥大和其他因素(如高血压等)引起的为抵抗高负荷的代偿性心肌肥厚，是心脏衰竭的主要原因。患者出现水肿、不能平卧等症状，严重影响生活质量。心脏衰竭多发生于中老年人，但近年来由于生活压力大，很多年轻人也出现了心脏衰竭的症状。目前的治疗方法是使用强心药增加心肌收缩力，但是这类药物存在治疗窗窄或选择性差等问题，并且忽略了对肥大心肌细胞的处理。而8-羟基喹啉类药物通过抑制BRD4，减轻心肌肥厚，配合其他药物减轻心脏负荷，可能成为心脏衰竭的新疗法。

NUT-中线癌(NUT-midline carcinoma)是一种少见的高侵袭性高死亡率的恶性肿瘤，好发于儿童、青年，由发现到死亡通常不到一年。发病机制是由于染色体异位导致睾丸核蛋白(NUT)与BRD4蛋白融合，使BRD4丢失结合转录因子的PID结构域而无法激活转录，细胞分化无法完成，进而演化为癌变。NUT-中线癌目前尚无特异性的有效药物，对患者生命带来严重威胁。

另外，BRD4已被确证为许多与c-myc过表达相关的癌症的靶标，这些癌症包括急性淋巴白血病、混合谱系白血病、多发性骨髓瘤、Burkitt’s淋巴瘤、肝细胞癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、成神经细胞瘤等，目前没有特效的治疗指南或现有药物毒性大、易复发。因此需要研发新母核结构的抗癌药。

对于已知疾病靶标和靶标蛋白的三维高分辨率结构的情况，基于结构的药物设计(structure-based drug design,SBDD)由于具有机制明确、针对性强、发现活性化合物效率高等优点而被广泛应用。虚拟筛选(virtual screening)通过计算方法筛选出可能有治疗作用的化学分子，通常能够有效降低基于结构药物设计的成本。药物虚拟筛选成功的必要条件有两个：(1)足够大的化学空间(chemical space)，即所用的化学数据库中涵盖分子的结构母核要多样，并且软件可以高效产生配体和受体较可能存在的构象(conformation)；(2)准确的打分函数(scoring function)，主要是从基于力场、基于经验和基于知识三种原理发展的，运用一些能量计算和统计学习方法，用于快速有效地评价未知配体对给定的受体是否可稳定结合甚至预测结合强度(binding affinity)或结合自由能(binding free energy)。本发明通过虚拟筛选与实验验证相结合的方式，发现了新母核BRD4抑制剂可能用于治疗相关疾病。