[发明专利]一类2，3-二氢-1H-茚-4-磺酰胺RORγ调节剂及其用途

说明书

本发明涉及涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病中的用途。

背景技术

维甲酸受体相关的孤儿受体(retinoic acid receptor-related orphanreceptors，RORs)是一类配体依赖的转录因子，在生殖发育、生理节律调节、新陈代谢紊乱、炎症发生以及免疫系统调节等一系列生理病理过程中扮演重要角色。RORs是核受体超家族中的一员，包括RORα、RORβ、RORγ。RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺、大脑和血液中，与肝糖原异生、脂代谢、动脉粥样硬化等生理病理过程有关。RORβ主要分布在中枢神经系统中，包括大脑、视网膜和松果腺，主要与脊髓、丘脑、小脑皮质对敏感信息的处理方面有关。RORγ高表达于胸腺中，在肾脏、肝脏、心脏、骨骼肌、脂肪组织、睾丸、前列腺、胰腺中也有分布，与类风湿性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症等自身免疫病有关。

RORγ包括RORγ1和RORγ2(RORγt)两个亚型。RORγ1在包括胸腺、肌肉、肾和肝在内的多种组织中表达；RORγt仅在免疫系统细胞中唯一表达，并在胸腺生成、若干二级淋巴组织的发育和Th17谱系分化中起关键作用。研究显示，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂。Th17细胞是T辅助细胞的亚型，其产生IL-17和其他促炎细胞因子。 Th17细胞在若干种小鼠自身免疫性疾病模型(包括：脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导的关节炎(CIA))中具有关键作用。此外，研究显示，Th17细胞或其产物与多发性硬化病、类风湿关节炎、银屑病、克罗恩病、哮喘在内的多种人类炎症和自身免疫性疾病的病理有关。自身免疫性疾病发病的主要原因是对自体抗原的不耐受和浸润组织的自动侵袭性效应子 T细胞的发展。Th17细胞是组织特异性自身免疫中炎症性过程中重要的驱动因子之一，在疾病发展过程中，Th17细胞被激活并负责募集其他炎症细胞(中性粒细胞)，从而介导靶组织的病变。

据报道，RORγt为Th17细胞分化的关键调节剂，最近发现Th17细胞是优先产生细胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的T辅助细胞的亚组。RORγt诱导编码IL-17A和 IL-17F的基因在初始CD4+T辅助细胞中的转录。RORγt缺陷的小鼠显示非常少的Th17 细胞。RORγt的抑制、缺失使得EAE得到改善。

在哮喘患者中，已显示RORγt和IL-17A表达水平在唾液、肺、支气管肺泡灌洗(BAL) 液和外周血中增加，且水平与疾病严重程度直接相关。除IL-17A以外，最近研究已显示 IL-17家族的另一细胞因子IL-17F可在过敏性气道炎症中具有重要作用，且因此在气道疾病例如哮喘中具有重要影响。IL-17F基因在小鼠气道中的过度表达与气道中性白细胞增多症、细胞因子诱导、气道高反应性的增加和粘液分泌过多相关。

鉴于RORγ在疾病的发病机制中所起的作用，期望制备调节RORγ活性并因此用于治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病的化合物，所述疾病例如呼吸系统疾病哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎、包括过敏性鼻炎和异位性皮肤炎的过敏性疾病、囊性纤维化和肺同种异体移植排斥。

发明内容

根据本发明，提供新颖的维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)调节剂、其制备方法、包含有这些调节剂的药物组合物及其在治疗RORγ介导的炎性、代谢性和自身免疫性等疾病中的用途。

更具体地，一方面，本发明涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：

其中，