[发明专利]7，8-含取代基香豆素衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属化学制药领域，涉及7，8‑含取代基香豆素衍生物及其制备方法和用途，尤其是香豆素母核上含7‑烷氧基和8‑芳酸或芳烃酸甲醇酯取代的衍生物。本发明实验显示该类衍生物对于正常细胞和耐药肿瘤细胞几乎没有毒性，与紫杉醇以及长春新碱联合用药，可以显著逆转P‑gp过表达的A2780/T和KB‑V对于药物的耐药活性，对于非P‑gp依赖的耐药肿瘤细胞则没有增加药物敏感性的作用。本发明的化合物将为深入研制能恢复P‑gp过表达导致的MDR肿瘤对于药物敏感性的增敏剂，为克服P‑gp过表达导致的肿瘤MDR奠定基础。

技术领域

本发明属化学制药领域，涉及7，8-含取代基香豆素衍生物及其制备方法和用途，所述的香豆素母核上含7-烷氧基和8-芳酸或芳烃酸甲醇酯取代的衍生物及其通过逆转P-gp过表达导致肿瘤多药耐药(MDR)的活性。

背景技术

鉴于肿瘤已是影响全球人类健康的严重疾病之一，几十年来，人类已发现包括分子靶向药物在内的100多种有效的抗肿瘤药物，但是肿瘤对于传统细胞毒化疗药物以及分子靶向药物的耐药问题，渐成为临床上药物根治肿瘤的重要障碍。资料公开了药物耐药包括原发性耐药和获得性耐药两种；研究显示，导致耐药的因素很多，如：药物外泵的增加，药物代谢的改变，药物靶点的突变，肿瘤生存信号通路的激活和下游致死信号通路的失活，表观基金的改变和肿瘤微环境的影响，肿瘤干细胞以及异质性现象等。

有研究显示，一些膜转运蛋白通过增加外泵对临床使用的大部分化疗药物产生耐药，其中ABC(the ATP-binding cassette)转运蛋白超家族的三个蛋白：多药耐药蛋白1(multi-drug resistance protein 1，MDR1,即P-糖蛋白(P-gp)和ABCB1),MDR-相关蛋白1(MRP1，ABCC1)以及乳腺癌耐药蛋白(BCRP，ABCG2)与多药耐药(MDR)密切相关[Pharmacogenomics 2008,9,105-127]，所述的三种蛋白具有较广泛的重叠底物,并主要外泵疏水性化合物以达到清除目的，其中，国内外对P-gp的研究相对较多，研究显示，肿瘤细胞通过高表达的P-gp，转运结构和性质多样性的药物，从而引起多药耐药现象，导致癌症治疗的失败[Nat.Rev.Drug Discov.2006,5,219-234]。因此通过寻找合适的抑制剂以阻碍P-gp对药物的泵出作用，提高肿瘤细胞内药物的蓄积浓度，克服肿瘤细胞的多药耐药性，提高疗效，是目前研究的重要策略之一。

目前，根据P-gp抑制剂的特异性、亲和力和毒性将其分为三代，其中，第一代抑制剂以维拉帕米、环孢素A为代表的钙离子拮抗剂、免疫抑制剂等药物，由于其在逆转耐药有效剂量内的明显毒性，限制了其临床应用；第二代抑制剂主要为第一代的类似物和一些具有新型结构的化合物，如环孢霉素A的氧化产物伐司扑达(valspodar),虽表现出良好药代动力学性质，但因抑制CYP3A4、降低胆汁排出及选择性不佳等问题，使得抑制剂与化疗药物之间的药代动力学变化不可预知，无法给出安全可靠的临床剂量；第三代抑制剂属于非竞争性抑制剂，以tariquidar和zosuquidar等化合物为代表，活性和选择性均优于第二代，能与P-gp结合使其丧失外排能力；并且不是CYP3A4的底物，不会改变与其联用的抗癌药物的药动学性质，也不影响ABC家族中其他蛋白的功能，但由于其临床试验结果不理想，最具前景的tariquidar等第三代抑制剂也未能成功上市。最近，如式(I)所示结构(显示了第三代P-gp抑制剂tariquidar和HM30181的化学结构式)，另一个新的第三代P-gp抑制剂HM-30181[Eur.J.Pharmacol.2010,627,92-98]，与拓扑异构酶抑制剂topotecan联合使用，用于治疗肺癌、结肠直肠癌、晚期实体瘤以及脑瘤，目前处在临床I期试验；2015年12月启动与紫杉醇联合使用治疗胃癌、乳腺癌、实体瘤的临床III期试验。