[发明专利]一种用于治疗癫痫的药物组合物、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种含有特定比例的大麻二酚和次大麻二酚的药物组合物，其制备方法及其在癫痫治疗中的用途。具体而言，该药物组合物以大麻二酚或其药学上可接受的盐和次大麻二酚或其药学上可接受的盐作为药物活性成分，其中大麻二酚或其药学上可接受的盐和次大麻二酚或其药学上可接受的盐之间的重量配比为10:1‑50。该药物组合物在癫痫，特别是部分性癫痫发作的治疗过程中是特别有益的。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种用于治疗癫痫的药物组合物，其制备方法及其在治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作中的用途。

背景技术

癫痫(epilepsy)是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。

癫痫在任何年龄、地区和种族的人群中都有发病，但以儿童和青少年发病率较高。近年来随着我国人口老龄化，脑血管病、痴呆和神经系统退行性疾病的发病率增加，老年人群中癫痫发病率已出现上升的趋势。癫痫对于个人、家庭和社会带来严重的负面影响，癫痫发作给患者造成巨大的生理和心理上的痛苦，严重影响患者和家庭的生活质量；长期服用抗癫痫药物及其它诊治费用给家庭带来沉重的经济负担。

癫痫的部分性发作(partial seizure)也称局灶性癫痫发作(focal seizure)。临床及脑电图最初改变提示，大脑半球某部分神经元首先被激活，继而出现同步快速放电，迅速向周围正常脑区扩散，产生一系列电生理和神经化学变化，至神经元能量耗竭和代谢降低使发作自动终止。根据发作过程是否伴意识障碍，分为单纯部分性发作(发作时无意识障碍)和复杂部分性发作(有不同程度意识障碍)。几乎所有的抗癫痫药都可能产生不良反应，其严重程度在不同个体有很大差异。抗癫痫药的不良反应是导致治疗失败的另一个主要原因。大部分不良反应是轻微的，但也有少数会危及生命。最常见的不良反应包括对中枢神经系统的影响 (镇静、嗜睡、头晕、共济障碍、认知、记忆等)、对全身多系统的影响(血液系统、消化系统、体重改变、生育问题、骨骼健康等)和特异体质反应。

大麻作为医药的应用早已知晓，并且在19世纪，大麻制品被推荐作为催眠镇静剂，其可用于治疗癔症、精神错乱、癫痫症、神经性失眠症、偏头痛和痛经。20世纪40年代，研究人员从大麻中分离得到大麻二酚(CBD)，体内实验发现CBD不但能拮抗THC激动大麻素 I型受体(CB1R)所引发的精神活性，而且具有抗惊厥、抗焦虑、抗精神病、镇静催眠、抗炎及神经保护作用。临床前及临床研究表明，大麻二酚(CBD)药动学性质良好，注射后能迅速透过血脑屏障，脑神经保护作用显著。大麻二酚(CBD)能够通过多途径发挥神经保护作用，并且其毒性弱、副作用少。目前，FDA已经授予含有大麻二酚的药物三种罕见病(儿童发作性癫痫LGS、Dravet癫痫综合症、新生儿缺氧缺血性脑病(NHIE))药物资格。

中国专利申请CN201280004572.6公开了一种大麻二酚(CBD)以高于300mg/天的剂量与通过钠或钙通道作用的标准抗癫痫药物组合用于癫痫的用途，并在实施例中公开了CBD与丙戊酸盐、苯巴比妥的组合，CBD与丙戊酸盐的组合可以增加癫痫发作开始的潜伏期，减少强直阵挛性癫痫发作的百分数，但CBD与苯巴比妥的组合几乎没有明显协同作用效果，二者的组合对于癫痫的治疗无意义。

美国专利申请公开号US2015359756A1公开了大麻二酚(CBD)与一种或多种抗癫痫药物(AEDs)的组合，其中所述抗癫痫药物(AEDs)可选自：氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、去甲氯巴占、地西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、生酮饮食、拉科胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、咪达唑仑、N-去甲氯巴占、去甲西泮、苯妥英、司替戊醇、托吡酯曲唑酮、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺。然而，该专利申请并未公开或暗示大麻二酚(CBD)和次大麻二酚(cannabidivarin)的组合及其在治疗癫痫，特别是部分性癫痫发作中的用途。