[发明专利]苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用

说明书

本发明涉及苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物及其制备方法，所述的衍生物为组胺H₃受体拮抗剂，能保护和恢复中枢神经系统的正常功能，尤其在神经退行性疾病和缺血性脑损伤中的应用，具有巨大的临床应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备，其活性成分为组胺H3受体拮抗剂，可保护和恢复中枢神经系统的正常功能，以及在神经退行性疾病、缺血缺气性脑病、帕金森氏综合征、嗜睡症、癫痫及渐冻症疾病治疗中的应用。所述的苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物还包括其药学上可接受的盐、复合物、溶剂合物等。

背景技术

组胺H₃受体存在于大脑皮层、纹状体、海马、嗅球、终纹底核、丘脑、低位脑干脊核、小脑等部位，组胺H₃受体是神经元突触的自身受体，兴奋该受体便抑制组胺或其它神经递质释放，拮抗该受体则促进神经递质释放。

脑缺血主要是由于脑血管内发生血栓、栓塞或其它原因导致脑供血不足而引起的脑梗死，也是导致人类残疾及死亡的头号杀手之一。可能由于病理过程的复杂机制，目前为止，无有效的药物应用于临床。

已有研究表明，组胺H₃受体拮抗剂可以通过促进组胺等神经递质的合成和释放，用于治疗阿尔茨海默症(AD)，帕金森症(PD)，渐冻症(ALS)，嗜睡症等等。

其中，阿尔茨海默症(AD)已经发现百年以上，发病人数呈逐年上升趋势，研究表明β-淀粉样蛋白肽(β-amyloid，Aβ)聚集、τ蛋白过度磷酸化、线粒体功能失调、氧化应激、神经递质系统功能缺失等众多因素都有可能与其发病机制有关，且不同的分子机制之间又相互关联、相互影响。目前，临床上用于AD的一线治疗药物主要有——乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂多奈哌齐、利伐司替明、加兰他敏和非竞争性NMDA受体拮抗剂美金刚，它们均作用于认知相关的神经递质系统，虽能缓解早期病人的认知障碍，但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病进程。

针对AD疾病发生和发展的过程涉及多种因素的特点，能同时针对多个靶点作用的药物(multitarget-directed ligands，MTDLs)具有独特的优势，引起人们的广泛关注。有研究表明，H₃受体是脑内神经递质调控的重要受体，H₃受体拮抗剂阻断H₃受体就能够有效促进组胺、乙酰胆碱及其他与认知相关的神经递质释放，目前，已有多个组胺H₃受体拮抗剂(ABT-288，AZD5213，CEP-26401，GSK239512和MK0249)进入临床研究，用于阿尔茨海默症、帕金森症、嗜睡症等神经退行性疾病的治疗，见图1。

淀粉样蛋白肽Aβ聚集后沉积在大脑边缘和大脑皮层形成的老年斑块(senileplaques，SP)是AD最典型的病理特征之一。而且，Aβ在聚集过程中形成的寡聚体、原纤维和纤维可对神经细胞产生毒性，甚至导致神经细胞凋亡。因此，Αβ聚集被普遍认为是AD的内在病因，抑制Aβ聚集的药物已成为当前AD药物开发的重要方向。

本发明在对AD相关靶点的生物学特性进行系统分析的基础上，将改善症状的靶点(H₃受体)和针对病因的靶点(Aβ聚集)进行有机组合，运用合理药物设计方法，设计出能同时拮抗H₃受体和抑制Aβ聚集的多靶点化合物，该类多靶点化合物不仅能促进神经递质的释放，改善AD病人的症状，延缓病情；而且同时能抑制Aβ的自身聚集，从根本上阻止AD的病程进展，达到“多管齐下，标本兼治”的效果，对于AD等神经退行性疾病的治疗可能具有独特的效果。

本发明还公开了所发明化合物对缺血性脑损伤神经功能的保护作用。

组胺H₃受体拮抗剂分子结构大多为链状分子，主要由三个部分组成：西部片段为脂肪叔胺含氮碱性区域及连接链组成的部分，中心为脂溶性的芳香环，东部片段为脂溶性芳环或碱性基团(图2)