[发明专利]增强整合素受体亲和力及靶细胞摄取能力的结构分子及其应用有效

专利信息
申请号: 201710491426.5 申请日: 2017-06-26
公开(公告)号: CN107226844B 公开(公告)日: 2021-04-06
发明(设计)人: 季爱民;岑柏宏 申请(专利权)人: 武汉泽智生物医药有限公司
主分类号: C07K7/64 分类号: C07K7/64;A61K47/66;A61P35/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 430079 湖北省武*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 增强 整合 受体 亲和力 靶细胞 摄取 能力 结构 分子 及其 应用
【说明书】:

本发明公开了一种增强整合素受体亲和力及靶细胞摄取能力的结构分子,具有如式(I)所示的分子结构。它是由两个cRGD寡肽与6‑氨基己酸、谷氨酸寡肽或及精氨酸寡肽、8‑氨基‑3,6‑二氧杂辛酸或3‑马来酰亚胺基丙酸等物质反应,使氨基和羧基脱水缩合而得到。本发明的结构分子,能特异性结合表达αvβ3受体的肿瘤细胞及新生血管内皮细胞,通过受体介导内吞摄取所携带的核苷酸等分子进入细胞质内,提高αvβ3受体表达细胞的摄取效率及促进从靶细胞质内体中释放所携带分子,从而可以应用为制备靶向性治疗药物或疾病诊断示踪剂。

技术领域

本发明属于生物医药领域,具体涉及一种对靶细胞中的基因进行调控的技术。

背景技术

小干扰RNA分子(siRNA)是RNA干扰(RNAi)理论的效应分子,可以特异性沉默引起或促进肿瘤增殖、侵袭和转移的基因,故siRNA分子作为一种新型的癌症治疗候选药物,具有极大的应用潜力。

然而,siRNA分子的分子量大,且带负电荷,该特性与细胞膜的负电性和脂溶性的性质相互排斥,缺乏有效的递释系统,使其难以通过细胞膜直接进入细胞内,限制了siRNA分子进入靶细胞内部而阻碍了其临床应用。目前,常见临床前研究的siRNA分子递释系统包括病毒类和非病毒类系统。病毒类递释系统因其免疫原性及致瘤性而不适合临床应用;非病毒类递释系统如阳离子聚合物纳米粒、及纳米脂质体制剂存在制备工艺复杂、制备成本高、制剂不稳定、及体内应用毒性大等缺陷,直接制约了siRNA分子纳米粒给药系统的临床转化。具有临床转化价值的siRNA分子高效递释系统,应该具有能够容易制备、成本低、制剂稳定性好、毒副作用低、临床顺应性强、高效递释siRNA分子进入靶细胞内、易于从细胞内体中释放、及确保不妨碍siRNA分子的基因沉默活性等特点(Lee S H, Kang Y Y, Jang H,Mok H. Current preclinical small interfering RNA (siRNA)-based conjugatesystems for RNA therapeutics[J]. Advanced Drug Delivery Reviews,2016,104:78-92.)。

整合素αvβ3受体仅在新生血管内皮细胞及部分肿瘤细胞膜(如恶性胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、直肠癌和前列腺癌等)有高水平表达,该受体可与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列(简称RGD)结合(Barczyk M, Carracedo S, Gullberg D. Integrins[J].Cell and Tissue Research,2010,339(1):269-280.),其中cyclo(-RGDfK)寡肽(简称cRGD)是其特异性配体之一,cRGD可将所携带的其它分子经αvβ3受体介导的内吞机制带入细胞内(Hwang R, Varner J. The role of integrins in tumor angiogenesis[J].Hematol Oncol Clin North Am,2004,18(5):991-1006)。

中国专利申请号为2013100198709的发明属于生物工程制药、蛋白质多肽类药物及生物医学工程领域,涉及对整合素受体αvβ3具有高亲和力的多肽及其应用,多肽序列为:Arg-Trp-Arg或Arg-Lys-Tyr。该发明的多肽比传统的RGD肽对于整合素αvβ3具有更强的亲和力,可用于癌症诊断和治疗中。中国专利申请号为2013100693674的发明公开了一种癌细胞靶向性结构分子及其应用,它是将摘要附图所示的分子与含有羧基结构和马来酐亚胺基团的连接分子反应,利用单个cRGD连接siRNA分子,使氨基和羧基脱水缩合,而得到癌细胞靶向性结构分子。这两个专利缺乏在靶向细胞体内发生作用的机理,对于siRNA等的摄取和释放能力未有能力或者能力太弱。

发明内容

本发明第一个目的:

提供一种能够显著提高靶细胞中基因沉默效率的增强αvβ3受体亲和力及靶向细胞摄取能力的结构分子。

第一技术方案:

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