[发明专利]一种含末端取代基的萘酰亚胺‑多胺缀合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和应用。

背景技术

具有链状结构的天然多胺，包括MUT(mutrescine 1)，SMD(smermidine 2)， SMM(smermine 3)。它们主要存在于原核及真核细胞内，它对维持细胞生长具有重要作用。研究发现，在快速分化、增殖的细胞中，如肿瘤细胞、成骨细胞，它们对多胺的需求量高于正常细胞，也就是说高浓度的多胺水平与肿瘤细胞的生长存在必然的联系。多胺是一类含有两个或两个以上氮原子的有机胺类化合物，能够刺激RNA(核糖核酸)与蛋白质合成的作用。目前与多胺相关的研究主要表现在：NMDA受体调控剂、多胺毒素、硼中子捕捉治疗和利用多胺为载体运载药效基团等。1,8-萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂、切断剂的母体，本身具有以下特点：(1)具有良好的芳香平面刚性结构，有利于分子同DNA的结合，特别是扦插结合；(2)分子中较长共轭体系，从而使它们具有独特的光谱性质，最大吸收波长一般大于330nm，这一特性使得以1,8-萘酰亚胺母体的DNA切断剂在长波长照射下即可使分子活化，从而产生活性，实现对DNA的选择性切断；(3)由于萘酰亚胺分子结构特点，使得它们具有较强的可修饰性，“手臂”的连接以及活性基团的引入般可以通过简单的缩合反应即可实现，这同时对DNA切断剂的最后“组装”也十分有利。正是由于上述特征，1,8-萘酰亚胺类化合物被广泛应用于抗肿瘤药中，Amonafide已进入III期临床。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物，以拓宽多胺类化合物的研究及应用领域，同时，本发明提供该含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法。另外，本发明的目的还在于提供一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物在制备抗肿瘤药物、抗肿瘤药物先导化合物、多胺通道选择性化合物(选择性作用于多胺通道的化合物)、DNA嵌入剂及沟槽结合剂以及抗肿瘤药物等方面上的应用。

基于上述目的，本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物，其结构如式I和式II所示：

其中，l＝1或2，m＝1或2，n＝1或2，X＝2、3或4，R₁为H、Cl、3-NH₂或4-NH₂， R₂为乙基、丙基、环丙基或环己基。

上述含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物的制备方法，合成路线如下：

具体合成步骤如下：

(1)以R₂-NH₂为起始物，在K₂CO₃作用下与N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺反应，然后与 Boc₂O反应经过柱层析得到化合物a；

(2)化合物a溶于无水乙醇中，在水合肼催化下，肼解得到含化合物b的混合物；

(3)以含化合物b的混合物为起始物，重复步骤(1)和(2)，得到含化合物c的混合物，以含化合物c的混合物为起始物，重复步骤(1)和(2)，得到含化合物d的混合物；

(4)当将R₁为H或Cl时，将含化合物c的混合物或含化合物d的混合物溶于无水乙醇中，与反应，经过硅胶柱层析得化合物e或f；当R₁为3-NH₂时，即为需在DMSO中先与Boc₂O，将3-NH₂保护起来后，再在无水乙醇中与含化合物c的混合物或含化合物d的混合物反应，得到化合物e或 f；当R₁为4-NH₂时，e或f是由相应的4-位硝基化合物还原得到的；

(5)化合物e或f溶于乙醇，用含4M盐酸的乙醇溶液脱保护得到含末端取代基的萘酰亚胺-多胺缀合物盐酸盐g或h。

进一步地，步骤(1)中R₂-NH₂、K₂CO₃、N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺与Boc₂O的摩尔比为20︰25︰14︰20；N-溴代烷基邻苯二甲酰亚胺中的烷基为C_3-4的饱和脂肪烷基。