[发明专利]苯并十四元大环内酯类化合物在药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，并具体涉及大环内酯类化合物及其药物组合物作为药物，尤其是作为抗结核、抗寄生虫病药物的用途。

背景技术

由结核杆菌引起的感染性疾病是临床最常见的疾病之一，因此抗结核杆菌药物也就成为临床应用最广泛的药物之一。然而，随着细菌耐药性的日趋严重，耐药菌株特别是多耐药菌株不断出现，以及免疫缺陷病人的增加，结核杆菌感染率持续上升。因此，研发新的抗结核药物成为临床上十分迫切的重要课题。

狭义的热带病即指寄生虫病，是寄生虫侵入人体而引起的疾病。疟疾(malaria)是由疟原虫所致的虫媒传染病。疟疾现流行于100多个国家和地区，据世界卫生组织(WHO)报道，在2015年有2.12亿的新病例发生，42.9万人死于该病。特别是在非洲、东南亚和中、南美洲的一些国家，恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)导致死亡率极高，目前基于青蒿素的一线抗疟药物均出现了耐药性。利什曼原虫病是由利什曼属的各种原虫所致人兽共患的一种以慢性经过为主的寄生虫疾病。寄生于内脏巨噬细胞内引起内脏病变的称为内脏利什曼原虫病(Visceral Leishmaniosis)，或称黑死病(Kalaazar)。寄生于皮肤的巨噬细胞内引起皮肤病变的称为皮肤利什曼原虫病(Cutaneous Leishmaniosis)，或称东方疖（Oriental Sore）。据世界卫生组织(WHO)最新报道，该病现流行于98个国家，每年有70-100万的新病例发生，2-3万人死于该病。临床上的抗利什曼原虫病的药物如葡萄糖酸锑钠，两性霉素B脂质体，但是存在治疗周期长，耐药性，价格昂贵的缺点。锥虫病是由枯氏锥虫(Trypanosoma cruzi)感染所致的原虫感染性疾病。锥虫病流行于拉丁美洲，南、北纬42°之间的热带地区，有每年有570万的新病例发生，0.7万人死于该病。临床上治疗药物主要为硝呋替莫、苯并乙唑，但是存在副作用。因此，寻找新的抗疟疾、抗利什曼原虫、抗锥虫病药物已成为亟待解决的课题。 (World malaria report 2016; World Health Organization: 2016. Dondorp, A. M. et al. Artemisinin resistance: current status and scenarios for containment. Nat. Rev. Microbiol. 8, 272−280 (2010). WHO | Leishmaniasis. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs375/en/. Minodier, P., Retornaz, K., Horelt, A. & Garnier, J. M. Liposomal amphotericin B in the treatment of visceral leishmaniasis in immunocompetent patients. Fundam. Clin. Pharmacol. 17, 183−188 (2003). WHO Weekly Epidemiological Record (WER) 6 February 2015, No. 6, 2015, 90 (pp. 33–44). Third WHO report on NTDs, WHO, 2015.

文献Isaka M. et al. Aigialomycins A-E, New Resorcylic Macrolides from the Marine Mangrove Fungus Aigialus parvus.J. Org. Chem. 67, 1561–1566 (2002). 公开了如下所示化合物具有抗疟活性，同时文献中指出如下化合物有细胞毒性，抗疟活性可能与毒性相关。