[发明专利]芳樟醇脂肪酸酯类衍生物及其应用和制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其衍生物的应用和制备方法，尤其是一种芳樟醇脂肪酸酯衍类生物及其应用 和制备方法。

背景技术

1entholeol司来吉兰或硝酸异山梨经皮给药系统(transdermal drug delivery systems,TDDS)是 药物经过皮肤吸收，进入体循环而产生疗效的一类新制剂。TDDS一经出现，就以其持久、恒定和可控的血 药浓度，避免肝首过效应，给药方便，患者依从性高等优点倍受医药界的关注。皮肤是防止外界物质进入 体内和体内水分散失的天然屏障。皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮又可分为角质层和活性表 皮，角质层是药物经皮吸收的主要屏障。大部分药物经皮给药后，透过速率远远达不到治疗要求，因此， 为了使更多的药物开发成TDDS，寻找增加药物透过量的方法是TDDS研究的当务之急。应用促透剂的化学 促透法是最古老的方法，但它却是最简单、安全、廉价和实用的方法。萜类促透剂大多来源于天然产物(挥 发油)，具有促透活性强，毒性低，刺激性小，对亲水性和亲脂性药物均有促透作用等优点。但包括芳樟 醇在内的萜类化合物的挥发性，会给经皮吸收制剂的生产及贮存带来障碍。由于它易挥发而会造成在制剂 中的含量不稳定，而且导致批次间的重现性也较差。常用的萜类促透剂如l-薄荷醇、α-萜品醇、芳樟醇 等，l-薄荷醇申请者已对其进行了结构改造，制备了17种衍生物，并从中筛选出了较l-薄荷醇低毒、高 效、不挥发的促透剂(Ligang Zhao,Liang Fang,Yongnan Xu,et al.Transdermal delivery of penetrants with differing lipophilicities using O-acylmenthol derivatives as penetration enhancers.Eur J Pharm Biopharm,2008,69:199–213；Ligang Zhao,Liang Fang,Yongnan Xu,et al.Effect of O-acylmenthol on transdermal delivery of drugs with different lipophilicity.Int J Pharm,2008, 352:92–103)，并申请了专利(专利证书号：ZL 200710158246.1)。

芳樟醇是一种对人体有益的挥发油类物质，同时它还能促进氟比洛芬(俞文英，荣毅，郭霞，等.萜 烯类手性促进剂对氟比洛芬经皮渗透对映体选择性的影响.中国医院药学杂志,2015,35:481-484.)、 十八甲基炔诺酮(荣毅，俞文英，郭霞，等.芳樟醇对十八甲基炔诺酮经皮渗透对映体选择性的影响.药 学学报,2014,49:1175-1180.)等多种药物的经皮吸收，也是一种较为常见的天然促透剂。虽然具有较 好的促透活性，但沸点低，易挥发，本发明人合成了一系列芳樟醇脂肪酸酯衍生物，并对其促透活性进行 了深入系统研，筛选出了高促透活性、低刺激性的芳樟醇脂肪酸酯衍生物。

手性对映体的存在是自然界的普遍现象。目前国际上常用的1327种化学合成药物中有528种为手性 药物，但作为单一对映体的药物仅为61种，其余467种仍以消旋体形式给药。2000年手性药物制剂世界 市场销售额为达1330亿美元，2014年已突破2500亿美元，这些数字充分体现出手性药物的开发正展现着 诱人的前景，但令人遗憾的是手性拆分后作为单一对映体给药的TDDS制剂现今在国内外还尚未有产品上 市。目前，尽管研究者对手性药物对映体间、对映体与消旋体间的药理学、药动学和毒理学存在的差异早 已熟知，然而对手性药物经皮肤吸收、代谢存在立体选择性及选择性透过的机制却认识不多。如果手性药 物的药效主要依赖于单个对映体时，经皮给药存在立体选择性渗透就会显著影响药物的药效和毒性，最为 重要的是采用高效的手性对映体且以适宜的方法透过给药可以显著减少给药剂量，从而减小经皮制剂中促 透剂的用量，提高患者的顺应性的同时减小了机体不必要的代谢负担。因此，在手性药物TDDS的研制过 程中非常有必要研究手性促透剂的使用是否能改善皮肤渗透的立体选择性。