[发明专利]具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及肿瘤的医药技术领域，更为具体的说是涉及具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物。

背景技术

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命危险最大的恶性肿瘤之一。肺癌的病因至今尚不完全明确，其临床表现比较复杂，症状和体征的有无、轻重以及出现的早晚，取决于肿瘤发生部位、病例类型，有无转移及有无并发症有关，同时还要考量患者的反应程度和耐受性的差异。

肺癌的治疗方式包括有化学治疗、放射治疗和外科治疗。肺癌在早期时往往没有明显的症状，当其出现病症表现并被诊断出来时，常常已经是局部晚期或者是晚期无法手术切除的情形。一般来说，诊断出肺癌时仅有不到20%的病人处于可以通过手术切除病灶的早期阶段，大部分的患者已经错过了手术切除的最佳时机。

临床上，肺癌通常分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌两种类型，在临床肺癌病例中，非小细胞肺癌约占80%，这其中也包括肺鳞癌、肺腺癌。因此，针对肺小细胞癌的治疗研究是攻克肺癌的研究重点。

在目前的临床实践中，对于那些错过外科手术切除病灶从而根治肺癌的患者来说，全身性的化学治疗是非小细胞肺癌多学科综合治疗的主要策略。目前，常用的化疗物质包括顺铂加泰索帝、紫杉醇、诺维本等。

这些物质均具有细胞毒性，并依赖于细胞毒性杀死肿瘤细胞，但是其在作用于肿瘤细胞时，不可避免的会伤害到正常组织细胞。目前研究的靶向药物可以有效避免这一情况，通过特异性作用于肿瘤生长的细胞信号途径，抑制肿瘤细胞的增殖、转移，从而减少对其他正常组织细胞的攻击，减轻不良反应，可以提高患者的耐受程度。

奥斯替尼甲磺酸盐是阿斯利康公司研发的抗肿瘤新药，商品名为Tagrisso。奥斯替尼甲磺酸盐的化学名为N-（2-（N-（2-（二甲基氨基）以及）-N-甲基氨基）-4-甲氧基-5-（（4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基）氨基）苯基）丙烯酰胺甲磺酸盐，其化学结构式为：

，

奥斯替尼甲磺酸盐是表皮细胞生长因子受体抑制剂。该药已经在美国被批准上市用于治疗EGFR突变或对其他EDFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。

但是值得注意的是，该药在某些情况下呈现出较强的耐药性，其机理尚不明确，为了充分发挥奥斯替尼甲磺酸盐对肺癌肿瘤细胞的选择性杀伤作用，就很有必要寻找新的策略来逆转这一耐药性，提高非小细胞肺癌细胞株对奥斯替尼甲磺酸盐的敏感度，从而提高其应用范围，达到有效治疗非小细胞肺癌的目的。

岩白菜素是天然植物岩白菜中的主要活性成分，是一种二氢异香豆素类化合物，其结构式如下：

。

岩白菜素一般被用作镇咳祛痰药，用于慢性支气管炎的治疗。随着研究的不断深入，我们发现该化合物在多种植物中均有分布。同时随着岩白菜素从不同的植物中被提取出来，借由这些来源植物，我们进一步对岩白菜素的功能进行开发探究。

近年来也有研究表明岩白菜素衍生物具有抑制肿瘤细胞增殖，包含有岩白菜素的乙醇提取对于胃癌细胞系BGC-823、肺癌细胞Calus-6和胃癌细胞SUN-601、以及S-180肿瘤细胞均具有抑制作用。因而这些公开均显示了该物质在肿瘤药物开发中具有一定的潜在优势。

但是，目前尚未有岩白菜素与奥斯替尼甲磺酸盐协同使用的研究先例。

发明内容

本发明公开了一种具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物，包括奥斯替尼甲磺酸盐和岩白菜素。

进一步地，我们还公开了奥斯替尼甲磺酸盐与岩白菜素的质量比为10:1~10。

同时，更进一步地，我们还公开了包含有这一具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物的药剂形式，即包含具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物和药剂学上可接受的辅料。

优选地，我们公开所述的抗肺癌靶向药物制剂为脂质体，具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物与磷脂之间的质量比为1~10:100。

同时，我们还进一步公开了抗肺癌靶向脂质体的制备方法，包括以下步骤，首先将具有低耐药性的抗肺癌靶向药物组合物溶解于20倍（重量体积比）的乙醇溶液中，然后在震荡条件下滴入磷脂，磷脂加入完成后继续震荡10min，之后用旋转蒸发仪去除乙醇溶液，并向其中加入磷酸盐缓冲液，超声处理后过滤除菌即得。