[发明专利]一组吡唑酰胺类衍生物及其应用

说明书

本发明涉及一组吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式（I）所示：，式中：R₁选自：‑H、‑C1‑C4的直链或支链烷基、‑C3‑C6的环烷基、6‑10元芳基、C1‑C4烷基取代的6‑10元芳基、5‑10元杂芳基、C1‑C4烷基取代的5‑10元杂芳基、5‑10元饱和或部分饱和的杂环基、或C1‑C4烷基取代的5‑10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂芳基、杂环基中含有1‑3个选自N、O和S的杂原子；R₂选自：‑H、‑C1‑C4的直链或支链烷基、‑C3‑C6的环烷基，或与R₁形成3‑6元饱和或部分饱和的杂环，R₃选自：‑H、‑C1‑C4的直链或支链烷基、或‑C3‑C6的环烷基；R₄选自：‑H、‑C1‑C4的直链或支链烷基、‑C3‑C6的环烷基、或‑COR₄₁。该衍生物具有较强的抗肿瘤活性和CDK11蛋白激酶抑制活性，有望研发成为临床有效药物。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一组吡唑酰胺类衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，预计2020年，全世界癌症发病率将增加50％，每年将增加1500万新病例。全国肿瘤登记中心发布的《2012年中国肿瘤登记年报》表明，中国近20年来，每年新发肿瘤病例约312万例，平均每天8550人。目前中国的肿瘤发病率以每年3％-5％的速度增长。

从病种看，全国恶性肿瘤发病第一位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和食管癌等消化道肿瘤。消化道肿瘤是恶性肿瘤中常见的一组肿瘤。在河南省，具有明显地域特征的上消化道肿瘤(主要包括食管癌和胃癌)的发病率和死亡率目前仍居各类恶性肿瘤的首位，尽管临床上通过早期诊断和手术治疗已经取得了明显的疗效，但是晚期疾病的防治及如何更好地延长病人的存活率目前仍为困扰临床医生的一大难题。

CDK11是一种具有高度同源性且含有PITSLRE基因序列的CDKs，目前已发现有20余种亚型。CDK11作为CDKs的一个重要成员，其在食管癌、胃癌、宫颈癌、多发性骨髓瘤、结肠癌等恶性肿瘤中高表达且发挥重要的作用。抑制CDK11的活性可对上述肿瘤的发生和发展产生抑制作用，因此，CDK11可能是抗肿瘤的一个潜在靶点。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一组吡唑酰胺类衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一组吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式(I)所示：

式中：

R₁选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、6-10元芳基、C1-C4烷基取代的6-10元芳基、5-10元杂芳基、C1-C4烷基取代的5-10元杂芳基、5-10元饱和或部分饱和的杂环基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂芳基、杂环基中含有1-3个选自N、O和S的杂原子；当R₁为芳基、杂芳基或杂环基时，任选1-3个R₁₁取代；

R₁₁为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4链烷基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基；

R₂选自：-H、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基，或与R₁形成3-6元饱和或部分饱和的杂环，所述3-6元饱和或部分饱和的杂环任选1-3个R₂₁取代；

R₂₁为1-3个相同或不同的氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基；