[发明专利]一类含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物抗肿瘤化合物的设计与合成

权利要求书

1.一类含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物，其结构如式所示，

其中，R₁选自-CH₃、-CH₂CH₃、R₂选自H、-CF₃、-Cl；R₃选自H、-CF₃。

2.一种制备含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物的方法，所述含吡唑骨架的二苯基脲类衍生物的结构如式所示，

其中，R₁选自-CH₃、-CH₂CH₃、R₂选自H、-CF₃、-Cl；R₃选自H、-CF₃。

制备方法包括如下步骤，

步骤1.在0℃，将吡唑(14g，205.64mmol)溶解于浓硫酸(50mL)中，然后将浓硝酸(9.2Ml，226.20mmol)逐滴加入，加入结束后将整个反应体系边搅拌边将温度缓慢加热到60℃。将整个反应混合物搅拌加热反应1.5h。待反应结束后，将反应混合物加入到冰水混合物(600g)中。静置一段时间后，反应混合物会有白色固体析出，然后将白色固体过滤分离，将分离出来的白色固体再水洗后烘干，得到一部分结构式如A所示的化合物。将过滤之后的滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，得到有机相。把有机相用1％的碳酸氢钠溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)依次冲洗。最后，将处理过后的乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥并且真空减压蒸发干燥得到另外一部分结构式如A所示的化合物。

步骤2.将结构式如A所示的化合物(7.14mmol)、结构式如B所示的化合物(7.14mmol)、8-羟基喹啉(0.18g，1.23mmol)、碳酸钾(1.8g，13.02mmol)溶解于无水二甲亚砜(9mL)中，然后将反应混合物所在的容器冲入氩气，再加入碘化亚铜(0.135g，0.69mmol)。将整个反应体系加热至130℃，然后搅拌加热反应20h。待反应结束后将适量水加入到反应体系中，会产生大量固体。将固体过滤分离干燥并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到结构式如C所示的化合物。

步骤3.将结构式如C所示的化合物(4mmol)溶解于无水乙醇(4mL)中，然后加入80％的水合肼溶液(2mL)、10％的钯碳加氢催化剂(0.08g)。然后将反应混合物的温度加热到80℃，将反应体系边加热边搅拌反应10分钟。待反应结束后，将反应混合物过滤，收集滤液。最后，将滤液真空减压蒸发干燥得到结构式如D所示的化合物。

步骤4.将间氨基苯甲酸(2mmol)溶解在无水四氢呋喃溶液(15mL)中，然后将结构式如E所示的化合物(2mmol)慢慢加入。将整个反应体系置于常温下搅拌反应60小时。等反应结束后，将反应生成的白色沉淀过滤，并且用适量的无水二氯甲烷或者适量的无水乙醚洗涤，以得到纯的结构式如F所示的化合物。

步骤5.将结构式如F所示的化合物(0.25mmol)、EDC(0.25mmol)、HOBT(0.25mmol)溶解于无水DMF(5mL)中，然后将反应混合物放置于常温下搅拌反应30分钟。30分钟之后，将结构式如D所示的化合物(0.25mmol)、DMAP(0.25mmol)、三乙胺(1mL)加入到反应混合物中，然后整个反应在常温下边搅拌边反应过夜。待反应结束后，得到的反应混合物用饱和食盐水和乙酸乙酯(100mL×3)萃取，最后，将有机相真空减压蒸发干燥得到粗产品，并利用硅胶柱层析对其进行分离提纯，得到最终的结构式如G所示的化合物。

其中，R₁选自-CH₃、-CH₂CH₃、R₂选自H、-CF₃、-Cl；R₃选自H、-CF₃。