[发明专利]一种兰索拉唑粗品精制方法

说明书

本发明公开了一种兰索拉唑粗品精制方法。该方法是将粗品先溶解、脱色后冷却、过滤得到固体，得到的固体在环氧丙烷/四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中进行冷冻析晶处理，所得晶体经过滤、洗涤、干燥后得到兰索拉唑精制品。该方法经过一次处理就能得到极高收率和极低杂质的兰索拉唑精制品，制得的兰索拉唑精制品中不含水和乙醇的溶剂化物，收率可以达到83％～88％，纯度不低于99.76％，杂质硫化物和砜含量分别低于0.07％和0.14％。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种对兰索拉唑粗品进行提纯的方法。

背景技术

兰索拉唑化学名为：2-[[[3-甲基-4(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑，属于取代苯并咪唑类胃酸抑制剂，由日本武田公司在1991年开发上市，该物质通过作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，减少胃酸分泌，从而有效地治疗各种类型的消化性溃疡以及胃酸分泌亢进引起的疾病，治疗效果显著，受性良好。

兰索拉唑的化学性质不稳定，在酸中易分解，对光、热、湿等均敏感，研究表明，兰索拉唑的降解产物有严重的过敏反应，兰索拉唑成品中杂质含量过高，会在存放过程中颜色变深，因此，降解杂质，提高兰索拉唑的纯度能降低药物对人体的毒副作用。

制备兰索拉唑粗品时，粗品存在的杂质包括过度氧化产生的杂质兰索拉唑砜及原料硫醚反应不完全的残留(硫化物)，现有兰索拉唑精制是通过重结晶方式分离，然而仍然会有少量杂质硫化物和砜是现有精制方法不能有效去除的。

目前已有多种兰索拉唑的制备和精制方法，例如CN101289443A将兰索拉唑用无水乙醇溶解，活性碳吸附，过滤冷冻析晶，洗涤，干燥，得到兰索拉唑精制品。由于兰索拉唑容易形成一分子水和一分子乙醇的溶剂化物，仅仅冷冻析晶和干燥，无法有效去除其中的溶剂化物，容易造成原料药乙醇含量超标，而且采用无水乙醇做溶剂，对杂质硫化物和砜的去除率较低。

CN102659763A通过不对称氧化制备右兰索拉唑，反应完后将反应混合物倒入大量石油醚中，沉淀出油状物，该方法得到的粗品较难分离，析出油状物吸附在反应器壁上，再用乙酸乙酯溶解，再洗涤，离心加入正己烷等析出得产品，操作复杂，经过溶剂反复溶解收率低，总收率仅在40％左右。

CN106478600A《一种兰索拉唑的精制方法》公开了将兰索拉唑粗品先溶解至有机溶剂中，降温、加碱、过滤重结晶得到兰索拉唑盐，再向兰索拉唑盐的水溶液中加入晶种，通二氧化碳气体，过滤水洗后得到兰索拉唑湿品，在向其中加入活性炭和氨气/乙醇溶液，加热过滤后降温析晶，得到兰索拉唑精制品。该方法过程复杂，必须先要得到性质更稳定的兰索拉唑盐，再通入二氧化碳，游离为兰索拉唑湿品，最后用氨气/乙醇重结晶，由于最后要水洗得到湿品，湿品在氨水/乙醇溶液中重结晶得到精制品，仍然会不可避免的会有兰索拉唑形成一分子水和一分子乙醇的溶剂化物，同样存在杂质硫化物和砜的去除率不高。

发明内容

鉴于现有技术存在的不足，本发明的目的是提供制备过程中不会有溶剂化物产生、且能够有效去除粗品中杂质硫化物和砜的兰索拉唑粗品精制方法。

为了实现本发明的目的，通过大量氧化法制备兰索拉唑粗品的精制工艺进行研究，最终获得如下技术方案：一种兰索拉唑粗品精制方法，包括如下步骤：

①将兰索拉唑粗品加入无水乙醇中，在20-30℃搅拌溶解后，再加入活性炭脱色，溶液抽滤，收集滤液，其中兰索拉唑粗品与无水乙醇的质量比为1：(5～10)；

②将滤液冷却至0～5℃，过滤得到固体；

③在10～20℃下，将所得固体溶于环氧丙烷/四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，混合溶剂中环氧丙烷、四氢呋喃、二氯甲烷的摩尔比为3：(5～6)：(2～4)，搅拌溶解；