[发明专利]一种具有防治肿瘤转移作用的救必应酸衍生物

说明书

本发明提供了一种救必应酸衍生物在制备预防和治疗肿瘤转移药物中的应用。通过体外实验表明，本发明的救必应酸衍生物对肿瘤细胞的增殖、粘附、迁移等具有显著的抑制作用；且对人体正常细胞安全低毒。体内动物实验表明，其可有效减少小鼠B16‑F10黑色素瘤的实验性肺转移，提示其具有较好的抗肿瘤转移作用。本发明的救必应酸衍生物可应用于肿瘤转移的预防药物中，开拓了救必应酸衍生物在肿瘤预防和治疗的新用途，为开发肿瘤转移的新生药物而预防恶性肿瘤的术后再转移提供了新的选择。且本发明衍生物较救必应酸具有更明显的药理活性。

技术领域

本发明涉及预防恶性肿瘤术后转移的药物，具体地说是救必应酸衍生物在预防和治疗肿瘤转移药物中的应用，属于医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病之一，肿瘤患者死亡原因大多为恶性肿瘤晚期转移所致。肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发瘤游离，向周围组织浸润、侵袭进入循环系统并随之在体内转移，并且与内皮细胞粘附浸润形成转移瘤等过程。肿瘤转移是肿瘤难以治愈和复发的主要原因之一，也是导致肿瘤患者死亡的关键因素。临床诊断结果显示，约60％以上的初诊肿瘤患者已经发生转移，其5年生存率不到20％。目前，只有极少数的肿瘤转移患者能够通过手术进行有效治疗，而其他临床治疗方式效果非常有限。因此，肿瘤转移的防治面临着非常严峻的挑战，如何阻断肿瘤的浸润转移是提高肿瘤治疗水平及治愈肿瘤的关键。

目前临床使用抗肿瘤药物绝大数为化疗药物，这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，又杀伤正常组织的细胞，尤其是杀伤人体中生长发育旺盛的血液、淋巴组织细胞等，而这些细胞与组织是人体重要的免疫防御系统，破坏了人体的免疫系统，癌症就可能迅速发展，造成严重后果。化疗药物大多缺乏选择性，体内分布广泛，易引发毒副作用，导致患者不能耐受，降低药物疗效。因此，近年来人们一直致力于新型抗肿瘤药物的研究，其中有效抑制肿瘤细胞转移的药物是一个新的药物开发方向。

救必应酸主要存在于中药救必应(Ilicis routundae cortex)中，具有广泛的药理作用，如抗癌、保肝、抗炎、抗病毒、抗氧化等。近些年来，救必应酸尤以其低毒高效的特点及多样化的抗癌作用机制日益受到人们重视，显示出较大的临床应用潜力和良好的应用前景。但是救必应酸难溶于水，导致其制剂制备困难和体内生物利用低等问题，因此通过对救必应酸的结构进行修饰，以提高难溶性救必应酸的溶解度，从而进一步提高其抗癌活性，并有效改善其生物利用度，正日益成为科研工作者研究的热点和难点。

我们的研究已经证明了救必应酸具有预防和治疗心脑血管疾病的药理活性(专利公开号：CN101856357A)，同时具有降血脂等药理作用(专利公开号：CN101849950A)；另外，本发明人研究证明了救必应酸氨基酸衍生物具有抗肿瘤的作用(专利公开号：CN102391352B)；救必应酸酰化衍生物具有抗肿瘤的作用(专利公开号：CN102127142B)；本发明人还研究证明了救必应酸与丁二酸酐反应生成的衍生物具有防治心血管疾病的作用(专利公开号：CN102140126B)。这些救必应酸衍生物相对救必应酸母体本身，虽对肿瘤细胞抗癌活性有一定的提高，但未涉及对正常细胞毒性及其在抗肿瘤转移方面的研究；本课题组在前期研究的基础上发现了本发明的化合物，可明显改善救必应酸的溶解度，化合物理化性质稳定；此外跟救必应酸相比，其对不同种类肿瘤细胞均具有更显著的增殖抑制作用，且对正常细胞毒性较低，提示其具有安全、高效和低毒的特点，可望将其应用于肿瘤转移的早期预防和治疗中。鉴于此，以本发明救必应酸衍生物为研究对象，探讨其在预防和治疗肿瘤转移方面的应用。发明者合成的救必应酸衍生物其主要优势在于：

1)本发明衍生物可进一步改善救必应酸的溶解度，在理化性质和成药性方面具有更好的优点；

2)本发明衍生物对各种肿瘤细胞的抗癌活性明显优于救必应酸母体，对正常细胞安全低毒，是一种潜在的高效低毒的抗肿瘤转移候选药物。因此，发明者将本发明衍生物应用于预防和治疗肿瘤转移药物研究，并通过体内外实验探讨本发明衍生物预防和治疗肿瘤转移的作用及机制。